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1、抗血管生成药物抗血管生成药物理论发展和临床应用理论发展和临床应用恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学据据WHOWHO和和UICCUICC的权威数据统计：的权威数据统计：20092009年全球新发生恶性肿瘤患者超过年全球新发生恶性肿瘤患者超过10001000万；高达万；高达600-700600-700万人死于恶性肿瘤。万人死于恶性肿瘤。我国每年恶性肿瘤新发病人数约我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200180-200万，死亡约万，死亡约140-150140-150万万。传统抗细胞增殖治疗的局限性传统抗细胞增殖治疗的局限性烷化剂、铂类：烷化剂、铂类：结合各个阶段结合各个阶段的的DNADNA使之失使之
2、失活活抗癌抗生素：来自微生物，抗癌抗生素：来自微生物，结合结合DNADNA、自由基、金属、自由基、金属离子结合、膜结合等离子结合、膜结合等植物类：干扰植物类：干扰微管系统导致微管系统导致细胞分裂增殖细胞分裂增殖受阻受阻抗代谢药：干抗代谢药：干扰核酸扰核酸/蛋白质蛋白质的合成的合成/代谢代谢u 缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应u 化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律u 对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限血管血管依赖性依赖性理论的理论的提出提出1Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2Folkman.NEJM 1971;3Senger,et al.S
3、cience 19834Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989最初描述血管生成最初描述血管生成by Dr John Hunterby Dr John Hunter17871787一些德国病理学家观察到部分一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化人类肿瘤高度血管化,从从而提出而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 118001800里程碑的发表里程碑的发表:Judah Folkman:Judah Folkman 提出提出 肿瘤生长是血管生成依赖的肿瘤生长是血管生成依赖的2 21971197
4、1血管生成？血管生成？u血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过出芽和生长的方式而实现。u该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。u血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。Poon RT,Fan ST,Wong J.Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.J Clin Oncol,2001;19:1207-1225.血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超获取营养时，体积不超过过2mm2m
5、m3 3，处于静息期处于静息期 肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGFVEGF，促使供应肿，促使供应肿瘤的血管生成瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、生长并可发生侵袭、转移转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用Ferrara,Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;Folkman.NEJM 1971肿瘤血管生成非常复杂：肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中多种细胞和因子牵涉其中Ferrara,et al.Nature;438(7070):9677
6、4,copyright 2005BMCPDGF-BOther angiogenic factors such as bFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOther angiogenic factorsSDF-1HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFbPericyteCCapillary budEndothelial cellsATumour cellsBStromal cellsVEGFVEGF在肿瘤血管形成和生长中作用在肿瘤血管形成和生长中作用最为关键最为关键肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接作用于血管内皮细胞,发挥中心调控作用。VEGF也称为VEG
7、F-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 VEGF在许多肿瘤中过度表达 VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟Michi Y.et al.Oral Oncol,2000;36:81-88.;Park YN et al.Arcg Pathol Lab Med,2000;124:1061-1065.;Zhang HT et al.Br J Cancer 2000;83:63-68.;Sheta EA et al.J Natl Cancer Inst,2000;92:1065-1073.;Nagy JA,Vasile E,Fen
8、gD,et al.J Exp Med,2002,196(11):14972-1506.VEGFVEGF参与肿瘤生长的整个过程参与肿瘤生长的整个过程1.Folkman.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005;2.Relf,et al.Cancer Res 19973.Hanrahan,et al.J Pathol 2003;4.Fontanini,et al.Clin Cancer Res 1997VEGFVEGFVEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFVEGFbFGFTGFb-1PIG
9、FPD-ECGFVEGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophinAngiogenesis肿肿瘤血管退化瘤血管退化存活血管正常化存活血管正常化抑制新生血管的再生抑制新生血管的再生1.Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1476570.2.Willett CG et al Nat Med 2004;10:1457.3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:556570.4.Gerber HP,Ferrara N.Cancer Res 2005;65:67180.5.Borgstrm P
10、et al Cancer Res 1996;56:40329.6.Borgstrm P et al Prostate 1998;35:110.7.Jain RK.Nat Med 2001;7:9879.8.Jain RK.Science 2005;307:5862.9.Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:178997.维持正常的且具功能的血管结构维持正常的且具功能的血管结构有效改善有效改善药药物的运物的运输输能力能力抑制抑制肿肿瘤生瘤生长长和和转转移移抗抗VEGFVEGF的作用的作用 在临床前模型中在临床前模型中VEGF抑制剂治疗1天:腔管关闭，部分血管
11、血流减少，内皮细胞凋亡抑制VEGF可导致现存微血管结构退化（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al.2004;64:3731-3736;permission conveyed through Copyright Clearance Center,Inc.3Inai,et al.Am J Pathol 2004;4Erber,et al.FASEB J 20
12、04 抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统 的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则13 在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况 对照组 抗VEGF治疗*抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂）Reference:O
13、susky KL et al.Angiogenesis.2004;7:225-233.植入前1天后6天后9天后Adapted from Osusky 2004.Reproduced with permission from Angiogenesis.植入前1天后6天后9天后抑制VEGF可抑制新血管系统形成 抗血管生成治疗抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗抗细胞增殖治疗抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细残存的肿瘤细胞继续得到血胞继续得到血供，恢复生长供，恢复
14、生长 肿瘤血管的退肿瘤血管的退化化切断肿瘤细胞切断肿瘤细胞营养供给营养供给 存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压药物递送药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞Willett,et al.Nat Med 2004;Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005抗血管生成抗细胞增殖通过抑制VEGF及其受体抑制血管生成的多种通路VEGFVEGF 受体-2正离子通道通透性抑制 VEGF的抗体(e.g.贝伐珠单抗)抑制VEGF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的
15、小分子(TKIs)(e.g.PTK-787)P PP P P PP P P PP P 迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统针对针对VEGFVEGF和和VEGFRVEGFR系统的各种制剂系统的各种制剂制剂类型制剂类型作用作用主要靶点主要靶点代表制剂代表制剂抗抗VEGF VEGF 抗体抗体结合和中和游离的结合和中和游离的 VEGF VEGFVEGFVEGF贝伐珠单抗贝伐珠单抗抗抗VEGFR VEGFR 抗体抗体通过与受体结合阻断通过与受体结合阻断 VEGF VEGFVEGFR-2VEGFR-2IMC-1121B IMC-1121
16、B（Ramucirumab)Ramucirumab)可溶性可溶性VEGFRVEGFR结合和中和游离的结合和中和游离的 VEGF VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGF,PIGF,VEGF-BVEGF Trap VEGF Trap（AVE0005 or AVE0005 or Aflibercept)Aflibercept)小分子小分子TKIsTKIs直接作用于直接作用于VEGFRVEGFR酪氨酸激酪氨酸激酶，阻断酶，阻断VEGFRVEGFR信号传递信号传递VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-,c-kit,Flt-3PDGFR-,c-kit,Flt-3BAY 43-9006BAY 43-9006（索拉非（索拉非尼），尼），SU11248SU11248（舒尼（舒尼替尼）替尼）Ellis,Hicklin.Nat Rev 2008贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF贝伐珠单抗贝伐珠单抗PPPPP P P P VEGFVEGFX X肿瘤细胞的生长、肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活增殖、迁移、存活信号转导通路信号转导通路X X 首个抑制VEGF的抗血管生
