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1、第十七章药物设计概述新药是指第一次用作药物的化学实体合成6200个化合物毒性试验20个左右一期临床6-7个三期临床2-3个新药1个13年，大约3亿美元新药创制四个阶段1、生物靶点的选择2、检测系统的确定3、先导化合物的发现4、先导化合物的优化第一节先导化合物先导化合物（原形物）是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。一、先导化合物的发现先导化合物发现途径：、天然有效成分1、动植物如：长春碱和长春新碱偏方提取分离得单体确定结构药理、毒理筛选先导物如：青蒿素为抗疟药蒿甲醚2、微生物中细菌或霉菌的代谢产物3、内源性活性物质如：激素、神经递质等组胺西咪替丁、改进现有药物1、减少副作用2、
2、利用毒副作用米诺地尔降压生发局部用药，治疗脱发磺胺类抗菌碱性尿噻嗪类利尿药3、利用活性代谢物非那西丁脱乙基对乙酰氨基酚药效，毒性、药物合成中间体如：异烟肼为硫代缩氨脲类中间体、随机筛选和偶然发现、组合化学利用不同结构的构建块，以共价键系统反复地进行联结，从而产生大量不同分子实体。技术关键：建立具有分子多样性的化学库来源：1、生物途径2、化学合成方法二、先导化合物的优化药物体内过程：给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度在靶组织中药物与受体相互作用药效药剂相药代动力相药效相、药代动力学方面的优化1、改变结构，调整代谢R1R2SCH3CH3
3、OCOOHNCNHONOCH3侧链引入大取代基，增加位阻耐酶青霉素2、改变结构，调节转运调整合适lgP，增加亲水性，中枢作用亲水性基团，中枢作用降低3、前药和软药前药无生物活性或活性较低的化合物，经体内代谢从而成为有治疗作用的药物。药物载体体内水解药物载体+前药应具备特征:1、原药与载体一般以共价键连结；2、前药可在体内断裂形成前药；3、前药应无活性或活性低于原药；4、前药与载体应无毒性；5、前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程。SCH3CH3OCOOHNCNHOCHNH2COOCH2OOCC(CH3)3匹氨西林亲脂性差吸收30-40%制备前药目的1、改善药物吸收2、延长作用时间3、提高
4、药物选择性4、提高药物稳定性5、提高水溶性6、降低刺激性7、消除不良味觉8、发挥药物配伍作用前药设计方法、原药需改善的性质；、原药活化的酶促反应一般考虑因素：、原药作用部位和吸收、分布方式、原药的化学结构载体前药的设计：、含羟基和羧基成酯改善亲水性和亲脂性、胺类酰胺氨甲基化亚胺增加亲脂性、含羰基 羟胺缩酮（醛）增加稳定性软药有生物活性，在治疗效果明显后迅速代谢的药物。CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3+2Br-十烃溴铵+CH2COCH2CH2N(CH3)3CH2COCH2CH2N(CH3)3OO2Cl-氯化琥珀胆碱、药效学方面的优化1、化学
5、结构的优化、剖裂法如苯基哌啶吗啡类为药效团寻找药效团、拼合法将相同或不同作用的药物拼合如贝诺酯（阿+扑）2、生物功能部分修饰（局部修饰）、取代基改变：如：引入大分子设计拮抗剂改变亲脂性和亲水性改变电荷分布诱导效应、共轭效应-NO2-CN,-COOH,-F,-CI,-OH,-SH,-CH=CH2常见卤素引入芳环上6-位引入F结合力穿透力NCOOHOX XY YZ Z12345678R1R2R5R6R7R8三种效应：立体、电性和阻断、结构扩展如：吗啡增加结合点、环的变化丙萘洛尔 CHCH2NHCHCH3CH3OHClCl0HCHCH2NHCHCH3CH3二氯特诺 杂环或环代替芳环合环和开环N(CH3)2HOHON(CH3)2HOHON,N-二甲基多巴胺N,N-二甲基-6,7-二羟基四氢萘合环限制苯环特定空间取向NH2OHCH3麻黄碱平喘OCH3NH芬美曲秦食欲抑制剂、生物电子等排体生物电子等排体具有相似的理化性质相似的理化性质并产生相似生物活性相似生物活性的基团或分子。同价、大小、形状、构象、电子分布等相似性。相同的生理过程或作用于同一受体。第二节药物设计基础 P482一、理化性质与生物活性见第二章和补充章二、结构特征与生物活性见补充章第四节合理药物设计
