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1、阿司匹林固体口服阿司匹林固体口服制剂质量分析报告制剂质量分析报告 品种的基本信息法定检验及结果分析探索研究及结果分析质量总体评价及建议主要内容基本信息-临床用途临床用途-解热镇痛，治疗发热、疼解热镇痛，治疗发热、疼痛、风湿病等。痛、风湿病等。抗血小板凝聚、抗血栓，抗血小板凝聚、抗血栓，预防心脑血管疾病。预防心脑血管疾病。-不良反应不良反应恶心、呕吐、上腹不适，恶心、呕吐、上腹不适，及过敏反应等。及过敏反应等。阿司匹林阿司匹林处方与工艺（肠溶片）辅料辅料：淀粉、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、滑石粉、枸椽淀粉、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、滑石粉、枸椽 酸（或酒石酸）、微晶纤维素、酸（
2、或酒石酸）、微晶纤维素、硬脂酸镁硬脂酸镁及包衣材料。及包衣材料。粉碎过筛粉碎过筛配药配药混合制粒混合制粒干燥干燥整粒整粒总混总混压片压片包肠溶衣包肠溶衣晾干晾干包装包装生产工艺生产工艺：干燥时间干燥时间干燥程度干燥程度抽样情况剂型剂型生产企业数生产企业数批准文号数批准文号数抽取批数抽取批数涉及涉及生产企业数生产企业数涉及涉及批准文号数批准文号数肠溶片肠溶片23123137237214914937374242普通片普通片626222922915155 55 5肠溶胶囊肠溶胶囊1010131320202 22 2缓释片缓释片3 34 41 11 11 1总和总和306306610610185185
3、45455050分别占生产企业总数和批准文号总数的分别占生产企业总数和批准文号总数的14.7%和和8.2%。包装材料及规格规格：规格：25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、300mg及及500mg剂型剂型执行标准执行标准批次批次肠溶胶囊肠溶胶囊中国药典中国药典2005年版增补本年版增补本11中国药典中国药典2010年版二部年版二部9肠溶片肠溶片国家药品标准国家药品标准WS-10001-(HD-0614)-2002-200545进口药品注册标准进口药品注册标准JX200600282中国药典中国药典2005年版二部年版二部6中国药典中国药典2010年版二部年版二部96普通片普通片国家
4、药品标准国家药品标准WS1-(X-074)-2005Z1中国药典中国药典2005年版二部年版二部6中国药典中国药典2010年版二部年版二部8缓释片缓释片国家药品标准国家药品标准WS1-(X-048)-2005Z1法定检验及结果分析相关结果分析规格（mg）游离水杨酸%0501001502002503003500.00.51.01.52.02.5阿司匹林肠溶片游离水杨酸与规格相关性分析阿司匹林肠溶片游离水杨酸与规格相关性分析规格越大，游规格越大，游离水杨酸值总离水杨酸值总体较小，批次体较小，批次之间差异也较之间差异也较小小。相关结果分析剩余有效期比例游离水杨酸%0.00.20.40.60.81.0
5、0.00.51.01.52.02.5剩余有效期比例含量%0.00.20.40.60.81.09095100105110剩余有效期比例释放度%0.40.50.60.70.80.91.0050100150 阿司匹林肠溶片游离水杨酸、含量和释放度随阿司匹林肠溶片游离水杨酸、含量和释放度随贮存期贮存期变化趋势图变化趋势图 贮存期不是影贮存期不是影响阿司匹林固响阿司匹林固体制剂质量的体制剂质量的重要因素重要因素。不显著相关不显著相关现行标准评价游离水杨酸游离水杨酸含量含量现行执行标准评价 鉴别项采用化学反应和鉴别项采用化学反应和HPLCHPLC法，法，专属性专属性能满足鉴别要求；能满足鉴别要求；HPLC
6、HPLC法测定法测定游离水杨酸游离水杨酸，能够控制样品质量及工艺优劣；，能够控制样品质量及工艺优劣；HPLCHPLC法测定释放量（或溶出量），有效避免了法测定释放量（或溶出量），有效避免了辅料干扰辅料干扰；中国药典中国药典20102010年版二部收载的阿司匹林片、阿司匹林肠溶年版二部收载的阿司匹林片、阿司匹林肠溶片和阿司匹林肠溶胶囊片和阿司匹林肠溶胶囊均已达到且部分已经超过了国外标准均已达到且部分已经超过了国外标准。探索研究及结果分析水活度与游离水水活度与游离水杨酸相关性研究杨酸相关性研究高价金属离子与阿高价金属离子与阿司匹林稳定性研究司匹林稳定性研究 溶出度与溶出曲线研究溶出度与溶出曲线研究
7、 近红外光谱定性模型近红外光谱定性模型 建立及验证研究建立及验证研究 开瓶稳定性研究开瓶稳定性研究 包装材料与药品稳定性包装材料与药品稳定性相关性研究相关性研究 探索探索研究研究高价金属离子与阿司匹林稳定性研究放置时间放置时间游离水杨酸%游离水杨酸%0天5天10天20天0.00.10.20.30.41倍硬脂酸镁3倍硬脂酸镁处方应避免加入硬处方应避免加入硬脂酸镁，生产过程脂酸镁，生产过程采用尼龙筛网过筛。采用尼龙筛网过筛。水活度与游离水杨酸相关性分析水活度游离水杨酸%0.00.20.40.60.80.00.51.01.52.02.5水活度游离水杨酸%0.00.10.20.30.40.50.00.
8、51.01.52.02.5水活度游离水杨酸%0.00.20.40.60.00.20.40.60.81.0阿司匹林肠溶片阿司匹林肠溶片阿司匹林片阿司匹林片阿司匹林肠溶胶囊阿司匹林肠溶胶囊 经测定，全部样品水活度值均小于经测定，全部样品水活度值均小于0.620.62，90%90%样品水活度值小于样品水活度值小于0.500.50，样品水活，样品水活度与游离水杨酸含量相关性分析结果表明，在本次测得的水活度值范围内，水活度与度与游离水杨酸含量相关性分析结果表明，在本次测得的水活度值范围内，水活度与游离水杨酸含量呈非显著性相关。游离水杨酸含量呈非显著性相关。开瓶稳定性研究含量含量放置时间放置时间碱中释放度
9、%碱中释放度%0天5天10天20天30天506070809010011025/RH75%25/RH92.5%25/RH60%40/RH75%放置时间放置时间游离水杨酸%游离水杨酸%0天5天10天20天30天0.20.30.40.50.60.70.825/RH75%25/RH92.5%25/RH60%40/RH75%游离水杨酸游离水杨酸释放度释放度放置时间放置时间含量%0天5天10天20天30天85909510010525/RH75%25/RH92.5%25/RH60%40/RH75%开瓶后，质量受到开瓶后，质量受到明显的影响，建议明显的影响，建议采用小规格包装，采用小规格包装，避免开瓶后长期使
10、避免开瓶后长期使用。用。包材与药品稳定性相关性研究包材与游离水杨酸（包材与游离水杨酸（60）包材与碱中释放度（包材与碱中释放度（60）25/RH75%25/RH92.5%塑料瓶塑料瓶铝塑铝塑60溶出度与溶出曲线研究（肠溶片）溶出介质溶出介质配制方法配制方法pH6.8缓冲液缓冲液（中国药典）（中国药典）0.1mol/L盐酸盐酸600ml+0.2mol/L磷酸钠，用磷酸钠，用2mo/L盐酸或盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调氢氧化钠溶液调pH为为6.80.05pH6.8缓冲液缓冲液（日本橙皮书）（日本橙皮书）取磷酸二氢钾取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解
11、，加水适量使溶解，再加水稀释至再加水稀释至1000mlpH6.0缓冲液缓冲液（日本橙皮书）（日本橙皮书）取十二水合磷酸氢二钠取十二水合磷酸氢二钠17.91g，加水溶解并稀释至，加水溶解并稀释至1000ml，即，即得得0.05mol/L的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸的磷酸氢二钠溶液；另取一水合柠檬酸5.25g，加，加水溶解并稀释至水溶解并稀释至1000ml，即得，即得0.025mol/L的柠檬酸溶液。于的柠檬酸溶液。于1000ml磷酸氢二钠溶液中酌情加入柠檬酸溶液，使最终磷酸氢二钠溶液中酌情加入柠檬酸溶液，使最终pH值值为为6.0。采用采用光纤药物溶出度实时测定仪光纤药物溶出度实时测定仪，参
12、考中国药典，参考中国药典2010年版二部年版二部中中“阿司匹林肠溶片阿司匹林肠溶片”的释放度检查方法，参比制剂为的释放度检查方法，参比制剂为德国拜耳阿德国拜耳阿司匹林肠溶片司匹林肠溶片。溶出度与溶出曲线研究（肠溶片）300mg参比制剂参比制剂100mg日日本本橙橙皮皮书书pH6.0缓缓冲冲液液 参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂溶出度与溶出曲线研究（肠溶片）中中国国药药典典pHpH6.86.8缓缓冲冲液液参比制剂参比制剂25mg50mg100mg300mg参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂300mg参比制剂参比制剂300mg参比制剂参比制剂溶出度与溶
13、出曲线研究（肠溶片）日日本本橙橙皮皮书书pH6.8缓缓冲冲液液 总体而言，参比制剂在三种溶出介质中的溶出行为表现较为稳定，总体而言，参比制剂在三种溶出介质中的溶出行为表现较为稳定，都能完全释放。说明国内厂家的样品都能完全释放。说明国内厂家的样品与参比制剂的内在质量还是存在与参比制剂的内在质量还是存在很大的差距很大的差距。25mg25mg25mg参比制剂参比制剂参比制剂参比制剂日本橙皮书日本橙皮书pH6.8缓冲液缓冲液中国药典中国药典pH6.8缓冲液缓冲液H2PO4-0.012mol/LHPO42-0.006mol/L K+0.012mol/L Na+0.012mol/LPO43-0.05mol
14、/L应对离子种类和离应对离子种类和离子强度进行考察子强度进行考察近红外光谱定性模型建立及验证 采集阿司匹林肠溶胶囊全部样品的近红外光采集阿司匹林肠溶胶囊全部样品的近红外光谱图，建立一致性模型。谱图，建立一致性模型。采用中检所建立的采用中检所建立的“阿司匹林片阿司匹林片”非铝塑近非铝塑近红外光谱定性模型，对抽验的阿司匹林肠溶片和红外光谱定性模型，对抽验的阿司匹林肠溶片和阿司匹林片全部样品进行测定，结果所有的样品阿司匹林片全部样品进行测定，结果所有的样品均通过。均通过。总体评价及建议1、要进一步考察剂型及规格的合理性。、要进一步考察剂型及规格的合理性。2、要进一步优化处方工艺，以确保产品质量安全可靠。、要进一步优化处方工艺，以确保产品质量安全可靠。3、对开瓶稳定性予以重视。为确保临床用药安全有效，建议采用、对开瓶稳定性予以重视。为确保临床用药安全有效，建议采用小规格包装。小规格包装。4、对包装材料质量应予以考虑。、对包装材料质量应予以考虑。5、进一步提高产品质量，以期望能够到达进口产品的质量。、进一步提高产品质量，以期望能够到达进口产品的质量。6、要进一步整顿批准文号。、要进一步整顿批准文号。
