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1、SRY与相关疾病SRY与相关疾病与相关疾病 什么是SRY？SRY导致的疾病有哪些？引言SRY(sex-determining region Y)SRY的发现：20世纪50年代通过对47XXY、48XXXY、48XXYY、49XXXXY的病例研究,发现这些个体均有睾丸发育,提示只要有Y染色体存在就决定了生殖腺、器官向雄性方向分化,从而确定了人类Y染色体对其睾丸发育具有特异性.19851987年从X-Y相互易位产生的性反转病例研究中,将TDF定位于Y染色体短臂紧邻拟常染色质区.19871988年,组织相容性H-Y抗原(histocom pati-bility H-Y antigen,HYA)被第一
2、个当作TDF候补基因.1988年从人类Y染色体短臂上克隆到的Y染色体上的锌指蛋白基因(zinc-finger Y,ZFY)被当作TDF候补基因.SRY(sex-determining region Y)1990年Palmer等对3名XX男性的研究表明TDF位于1A1A亚区，与拟常染色体区相邻的60kb区段内，其染色体定位在Yp11.3.同年，Sinclair等报道了对TDF的克隆和精确定位，距拟常染色体区边界约8kb，被命名为SRY基因(sex-determining region Y).1991年Sry转基因(EMBLX67204)小鼠制备成功，使XX,Sry转基因小鼠有睾丸发育,证实了Sr
3、y就是TDF.也是SRY基因成为人类TDF的最佳候选基因.1992年报告了SRY(Sry)为一个外显子的单拷贝基因,其HMG同源盒内的突变导致了人类46,XY完全女性化的病例,进一步支持了SRY就是TDF的判断.SRY(sex-determining region Y)SRY基因的位置：SRY(sex-determining region Y)SRY的位置：位于Y染色体短臂末端临近拟常染色体的区段，定位为Yp11.3 SRY的结构：DNA size:0.9kbmRNA size:897bp1 exonSRY(sex-determining region Y)SRY(sex-determinin
4、g region Y)SRY基因的表达特性：SRY在睾丸组织中特异性表达,在卵巢及男性的肺、肾和淋巴细胞株中均无表达;SRY基因表达的时空特异性：在性分化之前进行基因表达，表达部位是原始的生殖嵴仅对性分化起调节作用，而对睾丸的进一步发育没有为此作用 很多实验表明Sry的表达水平对于性别决定是个关键因素,具有高度敏感的剂量效应.SRY(sex-determining region Y)SRY的基因表达：SRY基因编码的SRY蛋白是一种DNA接合蛋白，能特异地识别和结合核心序列为AACAAAG的DNA片断，并使DNA部分区段发生弯曲，而SRY蛋白与DNA之间的这一亲和活性正是睾丸发育所必需的。Th
5、e SRY DNA binding(HMG-box)domain bound to a consensus sequence.The three alpha-helices bind to the minor groove of the DNA double helix and bend and unwind the DNA.Alpha-helices are coloured red,loop regions are coloured silver;the two strands of the DNA double helix are coloured green and blue to e
6、mphasise the bend angle produced.Residues that cause male-to-female sex reversal when mutated are coloured purple.SRY(sex-determining region Y)研究SRY的主要方法：利用PCR技术进行分析 目前的研究重点：46,XX,男性；46,XY,女性；小鼠Sry 未来的研究方向：SRY转录水平的调节 SRY转录后、翻译和翻译后水平的调节 SRY基因作用的目的基因 SRY(sex-determining region Y)SRY基因的相关疾病：46，XX，男性 46
7、，XY，女性 45，XO，Turner综合症性别与性反转不同层次上的性别：染色体性别 性腺性别 表型性别性反转综合症：当染色体性别与性腺性别不一致时，临床上即表现为性反转综合症。性反转的临床病例 XY女性性反转综合征：此类患者具有男性染色体核型，但表型为女性。患者性腺呈条索状，睾丸不发育，具有女性内外生殖器，但外阴发育不良，第二性征差，可能导致原发性闭经和不孕。发育不良的性腺恶变率较高，大约为20%。性反转的临床病例 XX男性性反转综合症：缺乏Y染色体，但具有睾丸发育的个体，他们大多数具有正常的男性外生殖器，但10的个体伴有尿道下裂，所有的个体都是不育的。46,XX,male病例社会性别年龄(
8、岁)染色体核型SRY基因病理报告 B超1男2946,XX(+)睾丸组织发育不成熟2女1946,XY(+)无子宫3女1.546,XY(+)4男3046,XX(+)5女2846,XY(+)卵睾组织6男2746,XX(+)无精子7男2.2546,XX(-)睾丸无触及8女2646,XY(-)Turner 综合症 可能与SRY相关Turner 综合症 Turner Syndrome affects 60,000 girls and women in the United States.This disorder occurs in 1 in 2000 to 1 in 2500 live births,w
9、ith about 800 new cases diagnosed each year.Girls with Turner Syndrome do not develop secondary sex characteristics such as breast tissue and underarm or pubic hair.Women and girls with Turner Syndrome have only one X chromosome.This is an example of monosomy.Symptom of Turner SyndromeSRY基因的临床意义 SRY
10、基因的缺失及突变可导致基因功能丧失及性反转,因此,对性别发育异常患者进行SRY基因检测有重要意义。SRY基因诊断已经广泛应用于临床诊断、产前诊断、法医诊断。使诊断水平上升至分子水平,并对研究性反转,性发育异常病因,提供有价值的资料。参考书目(References):46,XY女性患者SRY基因启动子区域的突变分析，鄢波，遗传，18(6):12-14,1996Sry基因的研究进展，李秀容，生命科学研究，2001，3，5(1)Sry基因的研究进展，王毅，国外医学遗传学分册，2000，23(4)性别决定基因SRY，卢珂，上海医学，1994，17(5)哺乳动物性别决定基因（SRYSry）及性别决定机理的研究进展，黄牛杂志，陈乃清，1995，21(3)一例46，XX伴SRY基因的性反转，余元勋，中国医学遗传学杂志，1995，12(1)人类SRY基因的研究进展，鄢波，中国医学遗传学杂志，1995，12(5)性别、SRY基因和性分化异常，张思仲，中国医学遗传学杂志，1995，12(5)性分化异常患者的SRY基因分析，徐宏斌，潍坊医学院学报，1997，19(4)Thank you !
