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1、1肝细胞癌治疗中肝细胞癌治疗中分子靶向药物的地位分子靶向药物的地位2 主要内容主要内容2143概述概述内科治疗的概念内科治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗总结与展望总结与展望3HCCHCC：发病率发病率和和病死率病死率极高极高原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，其中其中90%90%为肝细胞癌为肝细胞癌(HCC)HCC)，其他为胆管其他为胆管细胞癌细胞癌(ICC)(ICC)和混合型肝癌等和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势，全球发病率呈逐年增加趋势，年发病约年发病约74.874.8万人，万人，居恶性肿瘤第居恶性肿瘤第5位，肿瘤相位，肿瘤相关病死率第关病死率第3位
2、；位；主要高发区主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸 既往既往30年间，美国年间，美国HCC的发病率增长的发病率增长3倍倍 2002-2006年间，美国年间，美国HCC发病率以每年发病率以每年5.4%.的速度增加的速度增加4 加拿大，男性患者：加拿大，男性患者：1976-1980年，每年，每10万人中万人中5.4人患病；人患病；2006-2010年，每年，每10万人中万人中15.4人患病，人患病，发病率增长发病率增长10倍倍 男：女男：女=4=4：1 1，但亚，但亚洲东部女性患者发病洲东部女性患者发病率较高率较高 全球因全球因HCC而死亡的而死亡
3、的70万患者中，约一半万患者中，约一半发生在中国发生在中国 HCC在我国的病死率在我国的病死率高居第高居第2位位 撒哈拉沙漠以南的非洲地区撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率较高病死率较高4 CA:Cancer J Clin，2011.2.45 CA:Cancer J Clin，2011.2.46 HCCHCC治疗的发展历程治疗的发展历程19世纪末世纪末1950s1960s肝切除术肝切除术肝叶切除肝叶切除肝移植肝移植197080s射频消融治疗射频消融治疗术后辅助化疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗分子靶向治疗 SHARP Oriental 1994年首项术后年首项术后TACE RCT 发表发
4、表Br J Surg 1995;82:1221990s 2001发表首项发表首项术后化疗术后化疗Meta分析分析.免疫治疗免疫治疗 90年代初兴年代初兴起起IFN等治等治疗病毒肝炎疗病毒肝炎性性HCC 1888年，年，Langenbuch有目的地成功有目的地成功施行了第一例施行了第一例肝切除术肝切除术 1954 年，年，Couinaud提出提出较为完备的肝较为完备的肝脏八段法功能脏八段法功能解剖解剖 50年代，年代，5-FU用于肝癌化用于肝癌化疗疗放疗放疗 1965年，年，Ingold等首次等首次报道了报道了40例例HCC患者的患者的放疗效果放疗效果小小HCC切除切除TACE及及PEI 甲胎蛋
5、白甲胎蛋白（AFP）用于）用于临床，得以早临床，得以早期发现期发现HCC化疗化疗局部治疗局部治疗综合治疗综合治疗Surg Gynecol Obstet 117:6597http:/8 HCC HCC 处理需要多学科团队处理需要多学科团队 放疗科放疗科Radiation Oncology病理科病理科Pathology肿瘤内科肿瘤内科Medical Oncology放射科放射科/介入介入Radiology肝外科肝外科Hepatobiliary Surgery肝病科肝病科/消化内科消化内科HepatologyMDTMDT9p根治性治疗根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝外科治疗：切除手术或肝移植移植
6、局部消融局部消融 p姑息性治疗：姑息性治疗：局部消融局部消融 肝动脉介入治疗肝动脉介入治疗 立体精确放疗立体精确放疗 系统治疗系统治疗:分子靶向，化疗，分子靶向，化疗，中医药等中医药等.支持对症治疗支持对症治疗HCCHCC的多学科综合治疗的多学科综合治疗10 HCCHCC 的的多种多种治疗治疗与选择与选择7080%中晚期中晚期HCC2030%切除、移植、消融治疗切除、移植、消融治疗全身性药物治疗全身性药物治疗TACE术后复发或转移术后复发或转移终生终生治愈治愈11 近近2020年肝癌手术切除疗效无明显提高年肝癌手术切除疗效无明显提高5-y OS,42%LCI Data:1958-2008，10
7、549 cases with visited rate 9012 主要内容主要内容2143概述概述内科治疗的概念内科治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗总结与展望总结与展望13 中国肝癌患者的临床特征中国肝癌患者的临床特征22%78%无肝脏疾病无肝脏疾病有肝脏疾病有肝脏疾病我国肝癌患者的肝病背景我国肝癌患者的肝病背景C期期 53.9%B期期 27.1%D期期 2.6%A期期 15.3%我国肝癌患者的我国肝癌患者的BCLC 分期情况分期情况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研p 确诊时确诊时,大多数大多数HCC患者已达患者已达BCLC中晚期（中晚期（80%）p 78%的的HCC
8、患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）14内科治疗不可或缺内科治疗不可或缺p HCCHCC是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决所有问题。即使可以手术或局部治疗所有问题。即使可以手术或局部治疗,之后复发率也高之后复发率也高,还可能远处转移还可能远处转移,长期生存率低长期生存率低p 大多数患者具有基础肝病大多数患者具有基础肝病(乙肝和肝硬化乙肝和肝硬化)，起病隐袭，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治、进展迅速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治疗，即为疗，即为BCLCBCLC分期为分期为C C期和期和
9、D D期的患者期的患者，生存期短，生存期短,预后预后极差极差p 必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或最后一道防线最后一道防线15 内科治疗的复杂性内科治疗的复杂性p 治疗棘手的原因治疗棘手的原因:同一位患者同一位患者,同一时间同一时间,同一脏器同一脏器,并存并存着两种性质完全不同的疾病着两种性质完全不同的疾病,即恶性肿瘤和慢性肝病，即恶性肿瘤和慢性肝病，相互影响相互影响,恶性循环。恶性循环。因此，内科药物治疗要统筹兼顾因此，内科药物治疗要统
10、筹兼顾，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。p HCC内科治疗的基本原则：内科治疗的基本原则：抗肿瘤与抗病毒相结合抗肿瘤与抗病毒相结合;控制癌灶与保肝利胆相结合控制癌灶与保肝利胆相结合;祛邪与扶正相结合祛邪与扶正相结合,西药与中药相结合。西药与中药相结合。16 HCCHCC的内科治疗的内科治疗p 晚期晚期HCCHCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗疗(BSC)(BSC)，在欧美国家其平均生存期在，在欧美国家其平均生存期在6-96-9个月，而在个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅亚洲国家（不包括日本
11、）仅3-43-4个月个月。p 对于严重肝功不全（对于严重肝功不全（Child-Pugh CChild-Pugh C级）患者，最常用级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本正常或接近正常（正常或接近正常（Child-Pugh AChild-Pugh A或或B B级），可以进级），可以进行抗肿瘤药物治疗。行抗肿瘤药物治疗。p 现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期HCCHCC，内，内科系统治疗优于科系统治疗优于BSCBSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和生活质量
12、关症状和生活质量,还可延长生存和有其他获益。还可延长生存和有其他获益。17 内科治疗：主要目的内科治疗：主要目的p减轻肿瘤负荷减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状改善肿瘤相关症状p提高生活质量和延长生存时间提高生活质量和延长生存时间p改善肝功能改善肝功能,防治肝炎活动防治肝炎活动p其他治疗获益其他治疗获益(如营养支持如营养支持,减少并发症等减少并发症等)18 HCCHCC内科治疗内科治疗:适应证适应证p已经发生肝外转移的晚期患者；已经发生肝外转移的晚期患者；p虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和微波消融和TACETACE治疗，或者局部治疗失败进治疗，
13、或者局部治疗失败进展者；展者；p广泛多发或者广泛多发或者弥漫型肝癌；弥漫型肝癌；p合并门静脉主干癌栓和合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。或下腔静脉癌栓者。19 HCCHCC内科治疗内科治疗:适应证适应证适用人群适用人群常用策略常用策略已发生肝外转移的晚期患者虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗的患者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓患者系统化疗内分泌治疗免疫治疗分子靶向治疗目前目前4 4种系统性治疗方案中：种系统性治疗方案中：“内分泌治疗内分泌治疗”没有临床获益；没有临床获益；“免疫治疗免疫治疗”在探索中；在探索中；“系统化疗系统化疗
14、”是临床常用姑息性治疗手是临床常用姑息性治疗手段；段；“分子靶向治疗分子靶向治疗”已引起广泛关注已引起广泛关注 !卫生部办公厅印发卫生部办公厅印发原发性肝癌诊疗规范原发性肝癌诊疗规范(2011年版年版)。20 抗病毒治疗抗病毒治疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗生物治疗生物治疗中药治疗中药治疗支持对症治疗支持对症治疗21 主要内容主要内容2143概述概述内科治疗的概念内科治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗总结与展望总结与展望22慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常正常肝肝慢性慢性HCV 肝肝病病肝硬肝硬变变HCCMarotta F,et a
15、l.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954p HCCHCC多因子发病机制：多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性,从量变到质
16、变。p 胚系基因的突变胚系基因的突变/缺失缺失/扩增扩增:促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。23HCCHCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC HCC 的分子发病机制的分子发病机制,极其复杂极其复杂,慢性慢性病毒感染或环境毒素病毒感染或环境毒素,引发肝硬化并引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变诱导肝细胞基因水平的病变l信号传导途径异常导致细胞异常增信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活生和存活异常的生长因子激活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)l新生血管异常增生新生血管异常增生(如如VEGF途径途径),促进肿瘤生长及进展促进肿瘤生长及进展Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2000;100:5770
