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1、1双膦膦酸盐辅盐辅助治疗疗在早期乳腺癌患者中的应应用Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor Keine“bentigt.2 在早期乳腺癌患者中所进行的研究 ABCSG-12 试验设计 支持证据 正在进行的试验目录录3在早期乳腺癌患者中所进行的研究41.Diel IJ,et al.N Engl J Med.1998;339:357-363;2.Jaschke A,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;22:9.Abstract 529;3.Powles TJ,et al.Breast Cancer Res.2006;8
2、:R13;4.Saarto T,et al.Acta Oncol.2004;43:650-656;5.Paterson AHG,et al.J Clin Oncol.1993;11:59-65.乳腺癌:氯氯屈膦膦酸辅辅助治疗试验疗试验的第二次分析第二次分析Diel/Jaschke1,2Powles3Saarto4Paterson5患者数2901,069299173选择BM+*Stage I-IIILN+BM+治疗时间（年）2233随访时间（年）8.55.6103骨骼益处NS+NS+骨骼外作用NSNSNS无疾病生存NSNS(ER)NS总生存+NSNSBM=骨转移骨转移;LN=淋巴结淋巴结;NS=
3、无显著性差异无显著性差异;ER=雌激素受体雌激素受体;+=优于对手优于对手;=不如对手不如对手;*伴有骨髓微转转移的原发发乳腺癌患者(T1 到到 T4 以及以及 N0 到到 N2）.5氯氯屈膦膦酸在在乳腺癌中的中的辅辅助治疗试验疗试验?矛盾的结结果.!ABCSG-12 试验设计试验设计7ABCSG-12 试验设计试验设计 1999-2006年 1,803例绝经前乳腺癌患者 内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I&II期,10个淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗期:3年7随机分随机分组组1:1:1:1手术手术(+放疗放疗)三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 m
4、g 每每28天一次天一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d+唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月个月一次一次阿那曲阿那曲唑唑 1 mg/d 三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d+唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次Tamoxifen 20 mg/d Anastrozole 1 mg/d+Zoledronic acid 4 mg q6mAnastrozole 1 mg/d Tamoxifen 20 mg/d+Zoledronic acid 4 mg q6mABCSG-12实验中骨的亚组研究404 名患者-1533 次 BMD 检测n=404n=96n=103n=100n=105Zoledroni
5、c Acidn=205No Zoledronic Acidn=199随访率91%数据库锁定:December 2007ABCSG-12 2008 ABCSG-12 2008 M.GnantM.Gnant骨密度改变变百分比基线线,12,36,和 60个月的腰椎骨密度+择泰无骨的药物治疗Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor“bentigt.从基线线到个月的骨密度改变变(腰椎)骨亚组亚组研究总结总结 在绝经前乳腺癌患者中，LHRH 类似物和他莫昔芬或阿那曲唑基础上的辅助内分泌治疗导致明显的骨丢失(平均减少 11.3%).通过年随访后(内分泌治疗结束年
6、)BMD 部分恢复。然而,与基线相比，患者骨密度仍然较低(-6.3%).唑来膦酸4mg，每个月一次可以阻止骨丢失。在唑来膦酸治疗组，与基线相比，平均BMD 增加4%。13ABCSG-12 试验设计试验设计 1999-2006年 1,803例绝经前乳腺癌患者 内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I&II期,10个淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗期:3年13随机分随机分组组1:1:1:1手术手术(+放疗放疗)三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 每每28天一次天一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d+唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月个月一次一次阿那曲阿那曲唑
7、唑 1 mg/d 三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d+唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次14 与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂阿那曲唑能改与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂阿那曲唑能改善临床结局吗？善临床结局吗？在内分泌疗法中加入唑来膦酸能进一步改善预后在内分泌疗法中加入唑来膦酸能进一步改善预后吗？吗？ABCSG-12:回答两个问题问题15 绝经后激素敏感的乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂(AIs)比三苯氧胺（TAM)更有效1-7。对于TAM联合戈舍瑞林治疗但疾病进展的绝经前患者，阿那曲唑(ANA)联合戈舍瑞林治疗显著降低平均雌激素水平8。1)Howell A,et al.Lancet.2005
8、;365:60-62;2)Thurlimann B,et al.N Engl J.Med.2005;353:2747-2757;3)Coates A.,et al.J Clin Oncol.2007;25:486-492;4)Coombes RC,et al.N Engl J Med.2004;350:1081-1092;5)Coombes RC,et al.Lancet.2007;369:559-570;6)Jakesz R,et al.Lancet.2005;366:455-462;7)Goss P,et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262-1271;8)
9、Forward DP,et al.Br J Cancer.2004;90:590-594;芳香化酶酶抑制剂剂能改善绝经绝经前患者的临临床结结局吗吗？Adapted from Mundy GR,et al.Nature Reviews Cancer.2002;2:584-593.粘附和溢出粘附和溢出远处毛细血管远处毛细血管侵入血管侵入血管血管生成血管生成原原发肿发肿瘤瘤骨骨转转移灶移灶微微转转移灶移灶抑制血管生成抑制血管生成 降低降低对对骨骼的粘附骨骼的粘附 与抗与抗肿肿瘤瘤药药物物协协同同作用作用 诱导肿诱导肿瘤瘤细细胞胞凋亡凋亡刺激免疫刺激免疫 监视监视 降低降低肿肿瘤瘤细细胞侵胞侵入基入基
10、质质 直接抗肿瘤效应直接抗肿瘤效应间接抗肿瘤效应间接抗肿瘤效应唑唑来膦膦酸能改善预预后吗吗？唑唑来膦膦酸抑制肿肿瘤细细胞转转移过过程中的许许多步骤骤17 主要终点主要终点 -无疾病生存(DFS)-局部复发；对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌；死亡次要终点次要终点 -无复发生存(RFS)-局部复发；对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌 -总生存 -安全性 探索性终点探索性终点 -无骨转移生存研究终终点(TAM vs ANA;ZOL vs 不使用 ZOL)18 利用COX比例风险回归模型分析不同治疗手段的差异 2个配对比较(TAM vs ANA;ZOL vs No ZOL)-以双侧显著性水平为以双侧显著性水
11、平为2.5%(Bonferroni-Holm)分析主要终点（分析主要终点（DFS）-次要和探索性终点以双侧显著性水平为次要和探索性终点以双侧显著性水平为5%进行分析进行分析 样本大小计算 -1,800位患者，两个不同疗法的配对比较位患者，两个不同疗法的配对比较(双侧双侧a:0.05;功效功效90%)，风，风 险比为险比为1.8，必须观察，必须观察124例以进行最后分析。如果风险恒定例以进行最后分析。如果风险恒定,标准治疗的标准治疗的5年生存率为年生存率为92.6%，且能够提高到，且能够提高到 95.9%。统计统计学方法19患者n(%)TAM(n=452)TAM+ZOL(n=449)ANA(n=
12、450)ANA+ZOL(n=449)中位年龄，岁 45.545.345.044.5T1338(75.1)335(74.6)348(77.0)339(75.5)T299(22.0)98(21.8)93(20.6)97(21.6)无淋巴结转移301(66.9)295(65.7)303(67.0)302(67.3)有淋巴结转移136(30.2)138(30.7)139(30.8)135(30.1)ER+/2+216(48)212(47.3)218(48.3)213(47.4)ER3+205(45.6)202(45.0)208(46.0)207(46.1)PgR+/2+211(46.9)200(44.
13、6)206(45.6)182(40.6)PgR3+186(41.3)201(44.8)201(44.5)219(48.8)III级93(20.7)89(19.8)97(21.5)98(21.8)保乳术359(79.6)357(79.5)364(80.4)358(79.6)新辅助化疗.24(5.3)23(5.1)24(5.3)26(5.8)符合方案治疗413(91.6)406(90.4)419(92.5)415(92.2)201999 2006年共入组1,803名患者 中位随访48个月 2008年3月:137例首次DFS事件，42例死亡 -30例局部复发 -70例远处转移 包括40例骨转移事件
14、-16 例对侧乳腺癌 -19 例非乳腺原发肿瘤 总计:4年无病生存率:92.4%;4年总生存率:97.7%试验情况试验情况211009080706050403020100012243648607284随机分随机分组组后的后的时间时间，月，月无疾病生存率无疾病生存率,%风险风险比比(95%CI)发发生数生数vs TAMP 值值ANA72/9031.096(0.78,1.53).593TAM65/900 Gnant M,et al.Presented at:ASCO 2008.Chicago,IL,USA.Abstract LBA4.主要终终点:无疾病生存TAM和ANA之间间无显显著差异患者数TA
15、M90084073658043926414160ANA903849743558436271151592214294110691011160102030405060708090 TAM(n=900)ANA(n=903)无复无复发发死亡死亡继发恶继发恶性性肿肿瘤瘤对侧对侧乳腺癌乳腺癌远处远处转移转移局部复局部复发发 第一事件病人人数第一事件病人人数TAM vs ANA首次首次DFS事件事件(意向治疗疗人群)23次要终终点:ANA vs.TAM无复发生存总生存随机分随机分组组后后时间时间，月，月1009080706050403020100012243648607284总总生存生存,%风险风险比比(9
16、5%CI)发发生数生数vs TAMP 值值ANA271.791(0.95 to 3.37).065TAM15风险风险比比(95%CI)发发生数生数vs TAMP 值值ANA721.116(0.80 to 1.56).529TAM641009080706050403020100012243648607284随机分随机分组组后后时间时间，月，月无复无复发发生存生存,%危危险险患者数患者数9008347195534112431295090384472554041125513951TAMANA9008407365804392641416090384974355843627115159241009080706050403020100012243648607284随机分随机分组组后后时间时间，月，月无疾病生存无疾病生存,%风险风险比比(95%CI)发发生数生数vs No ZOLZOL54/9040.643(0.46 to 0.91)No ZOL83/899P=.011主要终终点：无疾病生存与单单独内分泌治疗疗相比，合用合用唑唑来膦膦酸显显著改善DFS危险险患者数No ZOL904838735565
