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1、 晚期大肠癌的治疗策略与维持治疗晚期大肠癌的治疗策略与维持治疗 晚期结直肠癌治疗药物的发展历程晚期结直肠癌治疗药物的发展历程2000200020052005200820082009200920102010 卡培他滨卡培他滨 奥沙利铂 伊立替康5-FUKRAS氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物不同的晚期结直肠癌治疗策略不尽相同(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol
2、2010仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈治愈可能性快速缩小肿瘤，缓缓解症状控制疾病进解症状控制疾病进展展，获得更好生活质量获得更长生活时间更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展(潜在)可切除肠癌的治疗探讨(Schmoll
3、 H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010仅有肝仅有肝(肺肺)转移，有可能切除转移，有可能切除 有限的有限的/局限的其他部位转移局限的其他部位转移可接受大手术可接受大手术(年龄年龄,心心/肺功能肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的第3类群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤提高切除率提高切除率创造创造治愈治愈可能性可能性快速缩小
4、肿瘤，缓缓解症状控制疾病进解症状控制疾病进展展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术围手术(新辅助新辅助+辅助辅助)化化疗，尽快开展初始治疗疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及最大程度退缩肿瘤并及时手术时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展如何实现目标:合理的策略R0手术显著提高结直肠癌肝转移患者生存率肝脏转移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients,235 centers,63 countries Data on file at www.livermetsurvey.org转化治疗能将初始不可手术的肝转移转化为以根治为目的可手术肝转
5、移转化率:12.5%30%总切除:453例335化疗:1439例患者中1104例(74%)进行转化治疗Adam R,et al.Ann Surg 2004;240:644658Adam R,et al.Ann Oncol 2003;14:ii13-ii16 肝转移初始切除或化疗后切除后生存率相似转化性方案选择应考虑的几点问题靶向联合化疗进一步提高ORR与R0切除率Masi,et al.Lancet Oncol 2010；Gruenberger,et al.JCO 2008，Wong,et al.Ann Oncol.2011；Doi,et al.Jpn J Clin Oncol 2010；Bru
6、era,et al.BMC Cancer 2010Van Cussem E,et al,ASCO-GI 2011;Abstract No.472;Folprecht G,et al,Lancet Oncol 2010;11:38-47，Bechstein WO,et al,ASCO 2009 Abstract No.4091;Garufi C,et al.Br J Cancer 2010;103;1542-1547CRYSTAL(FOLFIRI)OPUS(FOLFOX)GONO(FOLFOX)GONO(FOLFOXFIRI)CRYSTAL(FOLFIRI+Cet.)OPUS(FOLFOX+Ce
7、t.)Gruenberger(XELOX+Bev.)BOXER(XELOX+Bev.)单药缓解率较联合用药低，应用较少三药联合方案转化率较高，同时化疗毒副反应明显增加转化治疗疗效评估与手术时机 化疗后肝损伤 增加术后并发症可能 肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。化疗疗程过多化疗疗程过多 不足以使肿瘤缩小 不能提高切除率化疗疗程不足化疗疗程不足2013 NCCN指南转化治疗推荐CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向药物NCCN.Practice Guidelines in Oncology v.1.2013 Colon Cancer不可切除晚期结直肠癌治疗策略(Schmoll H-J,Sarg
8、ent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展多发转移，肿瘤快速进展有明显症状有明显症状/快速恶化的风险快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈治愈可能性快速缩小肿瘤，快速缩小肿瘤，缓缓解症状控制疾病进解症状控
9、制疾病进展展，获得更好生活，获得更好生活质量质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗多药联合化疗 靶向药物靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案&维持药物选择End PointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26TTP8.58.0.26OS21.520.6.99Tournigand C,et al.J Clin Oncol 2004;22
10、:229-237V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似OS荟萃分析:联合奥沙利铂和伊立替康疗效相似StudyYearPatient numbersMedian PFS/TTPMedian OSWeighted PFS averageWeighted OS averageFOLFIRIFOLFIRIDouillard20001996.7 mo17.4 mo7.6 mo18.9 moTournigand20041138.5 mo20.9 moColucci20051647.0 mo14.0 moKohne20052148.5 mo20.1 moFuchs(BICC)2007
11、1447.6 mo23.1 moFOLFOX/XELOXFOLFOX/XELOXde Gramont20002109.0 mo16.2 mo8.2 mo18.2 moGoldberg20042678.7 mo19.5 moTournigand20041118.0 mo21.5 moColucci20051727.0 mo15.0 moCassidy FOLFOX20063177.7 mo17.7 moCassidy XELOX20063177.3 mo18.8 moDucreux FOLFOX20071509.7 mo 18.4 moDucreux XELOX20071509.3 mo19.9
12、 moNO16966研究显示：XELOX方案疗效与FOLFOX相当，不良反应少1.Cassidy J,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol.2008:26(12):2006-2012.2.Cassidy J,Cla
13、rke S,Daz-Rubio E,et al.XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer:NO 16966 updated result.British Journal of Cancer(2011)105,58-64OSOSXELOXXELOX组组FOLFOX FOLFOX 组组所有人群：所有人群：安慰剂安慰剂/贝伐贝伐19.819.819.519.5 +贝伐组21.621.0 安慰剂组19.018.9 单纯化疗组18.817.7HR=0.95XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的
14、发生率均低于FOLFOX回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,R.Velasco,C.Briani.Et.Al.Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil(FOLFOX)or capecitabine(XELOX):aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients.Annals of Oncology 00:17,2012,Received 28 March 2012;revi
15、sed 15 May 2012;accepted 22 May 2012P=0.002P=0.525FOLFOX4 FOLFOX4(n=77)(n=77)XELOX XELOX (n=73)(n=73)P P valuevaluen%n%性别女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年龄63.39.163.78.80.798疾病状态辅助5166.34764.30.865转移2633.72635.7Oxa单次中位剂量147(80-190)220(138-260)0.001Oxa累计中位剂量1646(900-2280)1643(848-2280)0.815ML16987研究
16、：XELOX一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroy et al,Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer;British Journal of Cancer(2010)102,59 67p0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire”of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurem
