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1、爱斯万在晚期或转移性结直肠癌爱斯万在晚期或转移性结直肠癌一线治疗中的临床应用一线治疗中的临床应用幻灯说明幻灯说明2n幻灯逻辑思路对于需要强烈治疗的第二类患者，治疗的目标是使患者的肿瘤快速缩小，并延长患者OS而且在副反应的发生上可以看到COX方案严重的为HFS，而HFS的处理方式为停药或减量，这样则意味着疗效的不能保证大型三期临床研究结果显示SOX方案非劣于COX方案目前对于这类患者指南推荐的方案为FOLFOX及FOLFIRI，XELOX方案由于其方便也被广泛应用爱斯万作为最新一代DIF类药物，其与奥沙利铂联合使用的方案疗效肯定从第二类患者推荐治疗方案的横向对比，SOX方案也不逊于其他方案当然爱
2、斯万也可以和分子靶向药物联用，临床研究证明可以大大提高疗效结论：爱斯万联合治疗方案可以是第二类需要强烈治疗肠癌患者的新选择幻灯说明幻灯说明3n幻灯内容要点幻灯内容要点p对晚期结直肠癌患者进行细化分类，其中第二类患者的治疗重点是使肿瘤快速缩小，并进而提高患者的PFS及OSp对于这类患者的治疗，目前NCCN指南推荐的方案为FOLFOX及FOLFIRI方案，XELOX方案由于其方便性也被广泛应用p头对头研究对比，SOX方案非劣于COX方案，并且在有效率上明显高于COXpCOX方案的HFS发生高于SOXpSOX方案横向对比也不逊于其他方案p爱斯万联合化疗方案继续联合分子靶向药作用效果更佳p考虑到疗效和
3、经济因素，爱斯万联合治疗方案可以成为结直肠癌转化性治疗的新选择目前目前NCCN/AJCCNCCN/AJCC7 7thth建议建议IVIV期期mCRCmCRC患者的分层患者的分层第三类第三类转移瘤不可切除，转移瘤不可切除，无症状，疾病进无症状，疾病进展缓慢展缓慢强烈治疗强烈治疗非强烈治疗非强烈治疗(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010第一类第一类转移瘤有可能切转移瘤有可能切除除第二类第二类转移瘤不可切除，转移瘤不可切除，肿瘤负荷大肿瘤负荷大或肿瘤相关症状或
4、肿瘤相关症状明显明显 临临床表床表现现 参参 数数治疗模式治疗模式 目标目标仅有肝仅有肝(肺肺)转移转移 有可能切除有可能切除 有限的有限的/局限的其他部位转移局限的其他部位转移 身体状况身体状况可接受大手术可接受大手术 (年龄年龄,心脏心脏/肺功能肺功能)缩小转移灶缩小转移灶可可获获得的大多数有效方法得的大多数有效方法 最大程度最大程度缩缩小小肿肿瘤瘤(治愈治愈?)多发转移多发转移 肿瘤快速进展肿瘤快速进展 有明显症状有明显症状/快速恶化的风险高快速恶化的风险高 伴发病少允许强烈治疗伴发病少允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第或没有严重伴发病的第3类群体类群体缓解率缓解率?不增加毒性不增加毒性
5、!阻止疾病进展阻止疾病进展临临床使用的多数有效方法床使用的多数有效方法 肿肿瘤瘤缩缩小小,至少至少转为转为可控制的可控制的 (很少治愈很少治愈)多发转移多发转移(而且）而且）不可切除不可切除 无明显症状或无快速恶化风险无明显症状或无快速恶化风险 或伴有或伴有 严重伴发病严重伴发病(不能耐受手术和不能耐受手术和/或强烈化疗或强烈化疗)PFS 安全性好安全性好序贯治疗序贯治疗 维维持持长长期期稳稳定定,转为转为慢性疾病慢性疾病(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2
6、010 快速缩小肿瘤，控制症状；延缓进展；（以单药为主）提高切除率；创造治愈可能性对于第二类患者对于第二类患者使患者肿瘤快速缩小肿瘤快速缩小，延长患者PFSPFS及及OSOS，并且关注患者的生存质量生存质量NCCNNCCN指南对第二类患者的初始治疗推荐指南对第二类患者的初始治疗推荐关于几种推荐方案的关于几种推荐方案的期研究对比期研究对比Trial/regimenRR%PFS/TTP,moOS,moBICC-C(period 1)FOLFIRI477.623.1mIFL445.9(P=0.004)16.6(P=0.09)CAPIRI395.8(P=0.015)18.9(P=0.27)NO1696
7、6CAPOX378.019.8FOLFOX398.519.6TREE STUDYmFOLFOX6418.719.2Bolus 5FU/OLP206.717.9CAPOX275.917.2结论：p所有的推荐化疗方案均为以氟尿嘧啶类药物为基础pFOLFOX及FOLFIRI成为推荐方案的首选p以口服氟尿嘧啶类产品卡培他滨为基础的XELOX/CAPOX方案，由于其方便在临床中应用广泛口服氟尿嘧啶类药物的分类口服氟尿嘧啶类药物的分类Sobrero A,et al.Eur J Cancer 2000;36:559-66.口服氟尿嘧啶类药物口服氟尿嘧啶类药物DIF类非-DIF类TS-1UFT5-FUTega
8、furXelodaDIF=DIF=含含DPD DPD 酶抑制剂的口服氟尿嘧啶酶抑制剂的口服氟尿嘧啶口服氟尿嘧啶类的发展口服氟尿嘧啶类的发展95-FU19681968第一代第一代第二代第二代第三代第三代19731973替替加氟加氟800-1200 mg/day800-1200 mg/day19871987氟氟铁龙铁龙800-1200 mg/day800-1200 mg/day19841984优优福定福定 300-600 mg/day300-600 mg/day19991999爱爱斯万斯万80-120 mg/day80-120 mg/day19981998卡培他滨卡培他滨1657 mg/m1657
9、 mg/m2 2/day/dayOHCIOHNHNOONHNKO2C第二代第二代DIFDIF类药物类药物-爱斯万爱斯万的组成的组成成分成分结构式结构式成分名成分名简称简称组成比组成比替加氟替加氟吉美嘧啶吉美嘧啶奥奥替替拉拉西西钾钾FTCDHPOxo1 ：0.4 ：1OHCIOHNOONHHNKO2CFOHDPD DPD 抑制剂抑制剂它的作用效果是尿它的作用效果是尿嘧啶的嘧啶的180180倍倍5-FU5-FU的前驱物的前驱物OPRTOPRT抑制剂抑制剂NNHOON10肠胃道 肠胃道内肠胃道内FUMP=FUMP=肠胃道毒性肠胃道毒性(腹泻腹泻,恶心呕吐恶心呕吐)FBAL=FBAL=手足综合手足综合
10、症症 神经毒性神经毒性 心脏毒性心脏毒性肝脏 肿瘤内肿瘤内FdUMP=FdUMP=抗肿瘤能力抗肿瘤能力 骨髓内骨髓内FdUMP=FdUMP=骨髓抑制骨髓抑制5-FUOPRTFUMPLiver microsomalP-450FdUMP吉美嘧啶吉美嘧啶替加氟替加氟奥替拉西钾奥替拉西钾dUMPdTMP dTDP dTTPTS嘧啶结合位FUrdFdUrdFUMPFUDPFUTP干扰RNA合成FdUMPFdUDPFdUTP干扰DNA合成爱斯万爱斯万叶酸结合位DHFUFURAFBALDPD爱斯万爱斯万作用机理作用机理爱斯万联合用于爱斯万联合用于mCRCmCRC一线的一线的期研究期研究*S-1日本最新说明书
11、(2010年7月,修订第17版)AuthorAuthorN NRegimenRegimenRRRRDCRDCRPFS(PFS(月月)OSOS（月）（月）G3-4G3-4毒性毒性Zang,D Ann Oncol,200948Oxaliplatin 130 mg/m2 iv d1 q3w S-1 40-60mg/m2/dbid d1-14 q3w54%90%8.5 27.2m血小板减少13%，嗜中性粒细胞减少10%，贫血6%Yamada,Y.Br J Cancer,200828Oxaliplatin 130 mg/m2 iv d1 q3w S-1 40-60mg/m2/d bid d1-14 q3
12、w50%82%6.5 1年生存率79%血小板减少28%，嗜中性粒细胞减少14%，腹泻3%Cancer Chemother Pharmacol.2010 Jul 1038CPT-11 120mg/m2 iv，d1，d15,S-1 80 mg/m2/d bid d1-14 q4w60%84.2%1029.1大于3级中性粒细胞减少7.9%，白细胞减少15.8%，厌食15.8%，腹泻10.5%ASCO2011#3524Park Park：SOX vs.COX SOX vs.COX 爱斯万晚期结直肠癌的一线治疗爱斯万晚期结直肠癌的一线治疗期研究期研究n卡培他滨联合奥沙利铂卡培他滨联合奥沙利铂（COXCO
13、X）方案作为晚期结方案作为晚期结直肠癌一线治疗而广泛应用直肠癌一线治疗而广泛应用。nS-1S-1可能获得比卡培他滨更高的疗效可能获得比卡培他滨更高的疗效。nPhase Phase I I、试验揭示试验揭示S-1S-1联合奥沙利铂（联合奥沙利铂（SOXSOX）方案用于晚期结直肠癌疗效至少与方案用于晚期结直肠癌疗效至少与COXCOX相仿。相仿。ASCO2011#3524Park Park：SOX vs.COXSOX vs.COX研究背景研究背景转移性结直肠癌之前未接受过化疗患者Arm A:SOXS-1:80 mg/m2 d1-14Oxaliplatin:130mg/m2 d13qWArm B:CO
14、XCapecitabine:2000 mg/m2 d1-14Oxaliplatin:130mg/m2 d13qWRPark Park：SOX vs.COXSOX vs.COX研究设计研究设计15 主要研究终点主要研究终点:PFS(:PFS(非劣效非劣效)次要终点:RR,OS,AE，QOL 病人数:344(两组各172)入组时间:Apr 2008Mar 2010ASCO2011#3524试验设计试验设计p 随机开放多中心期试验p 非劣效性试验p 研究者发起试验Follow-up Time:20.5 months7.2 months6.2 monthsPark Park：SOX vs.COXSOX
15、 vs.COX研究结果研究结果-PFS-PFSASCO2011#352420.9 months19.9 monthsPark Park：SOX vs.COXSOX vs.COX研究结果研究结果-OS-OSASCO2011#3524Park Park：SOX vs.COXSOX vs.COX研究结果研究结果-ORR-ORRASCO2011#3524SOX(n=169)COX(n=166)贫血25(14.8%)14(8.4%)中性粒细胞减少77(45.6%)68(41%)血小板减少80(47.3%)47(28.3%)疲劳55(32.5%)39(23.5%)皮肤反应10(9.5%)24(14.5%)
16、恶心/呕吐72(42.6%)49(29.5%)腹泻35(20.7%)27(16.5%)神经病变62(36.7%)50(30.1%)Park Park：SOX vs.COXSOX vs.COX研究结果研究结果-AE(Grade 2)AE(Grade 2)ASCO2011#352420手足综合症在氟尿嘧啶类药物的比较手足综合症在氟尿嘧啶类药物的比较Clin Cancer Res 2008;14（）January 1,2008 添加了DPD抑制剂的药物(UFT,TS-1)可以降低手足综合症的发生5-FU（bolus）5-FU（ci）XelodaUFTTS-15-FU（bolus）5-FU（ci）XelodaUFTTS-1Frequency of HFS（%）0255075Frequency of HFS（%）01020S-1 80 mg/m2DIFXeloda 2500 mg/m2Non-DIF进入体内的药进入体内的药量量多多进入体内的药进入体内的药量量少少UFT 300 mg/m2DIF进入体内的药进入体内的药量量中中尿嘧啶尿嘧啶吉美嘧啶吉美嘧啶DIFDIF与与Non-DIFNon-DIF
