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1、非小细胞肺癌治疗展望非小细胞肺癌治疗展望晚期晚期NSCLCNSCLC一线化疗疗效一线化疗疗效StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181
2、823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638Tax:泰素；泰素；Gem:健择；健择；Txt:泰索帝；泰索帝；Vnr:诺维本；诺维本；Cis:顺铂；顺铂；Cb:卡铂卡铂8-10月月30-40%35%非小细胞肺癌治疗的瓶颈非小细胞肺癌治疗的瓶颈Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxel1.00.80.60.40.20Propo
3、rtion of patientsMos051015202530Survival by Treatment GroupAll Randomized CasesSchiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.ECOG 1594:OS无论使用何种第三代化疗药物的组合，患者的总生存都没有差异。无论使用何种第三代化疗药物的组合，患者的总生存都没有差异。非小细胞肺癌治疗的瓶颈非小细胞肺癌治疗的瓶颈为什么疗效没有得到提高？为什么疗效没有得到提高？是新药物并没有什么大的是新药物并没有什么大的突破？还是突破？还是1.Schiller JH,et al.N Engl
4、J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(
5、N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群个体化治疗才能解除个体化治疗才能解除魔咒魔咒NCCN指南变迁指南变迁根据根据PS评评分选择分选择治疗手治疗手段段初治初治的病的病人进人进行行EGFR突变突变检测检测初治病人初治病人要进行要进行EGFR突突变和变和ALK融合基因融合基因的检查的检查What is the next gene?非小细胞肺癌驱动基因的发现之旅非小细胞肺癌驱动基因
6、的发现之旅Pao,W Girard,N Lancet Oncol.2011 Feb;12(2):175-80.肿瘤驱动基因肿瘤驱动基因/突变突变驱动突变（驱动突变（driver mutation）能提供所在细胞）能提供所在细胞的生长优势，是的生长优势，是肿瘤发生的病因因素肿瘤发生的病因因素，能被正，能被正选择，驱动正常细胞向增殖癌细胞的转化。选择，驱动正常细胞向增殖癌细胞的转化。Driver mutations confer growth advantage on the cell in which they occur,are causally implicated in cancer de
7、velopment and have therefore been positively selected.Greenman,C Nature 446,153-158 针对这些驱动基因的治疗药物及手段针对这些驱动基因的治疗药物及手段靶点靶点药物药物靶点靶点药物药物EGFRGefitinibMAP2K1CI-1040Erlontinib AZD6244ALKCrizotinibTAK-733HER2Afatinib/BIBW 2992AS703026LapatinibGSK1120212HKI-272PD-325901PertuzumabGDC-0973/XL518TrastuzumabRO49
8、87655PI3KBEZ2235RO5126766GDC-0941METCrizotinibXL147GSK1363089/XL880AKTMK2206XL184BRAFSorafenibAMG 102PLX4032MetMAbGSK2118436ARQ 197XL281SCH 900105Pao,W Girard,N Lancet Oncol.2011 Feb;12(2):175-80.Massachusetts General Hospitals,data on fileMitsudomi et al.NSCLC驱动基因在人种上的差别驱动基因在人种上的差别欧美人群欧美人群肺腺癌肺腺癌的驱动
9、基因突变情况的驱动基因突变情况Kris MG,et al.ASCO 2011腺癌不吸烟腺癌不吸烟的人群驱动基因突变情况的人群驱动基因突变情况KRASUnknownEGFRHER2ALK fusionPham D et al.J Clin Oncol 2006;24(11):1700.Stephens P et al.Nature 2004;431(7008):525.Shaw AT et al.J Clin Oncol 2009;27(26):4247.Riely GJ et al.Clin Cancer Res 2008;14(18):5731.美国人群美国人群亚洲人群亚洲人群Chengua
10、ng Li et al.PloS ONE 2011;6(11)97%的基因突变互相排斥的基因突变互相排斥单个突变数单个突变数ALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT(1)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11MET AMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)XKris MG.et al.ASCO 2011,Abstract#7506.驱动基因驱动基因 小结小结 目前非小细胞肺癌几乎半数的驱动基因已经被发现。目前非小细胞肺癌几乎半数的驱动基因已经被发现。绝大多
11、数情况下，这些驱动基因的突变不会同时出现。绝大多数情况下，这些驱动基因的突变不会同时出现。对于已知的靶点，已经有很多上市或在研的药物。他们将对于已知的靶点，已经有很多上市或在研的药物。他们将会改变现有非小细胞肺癌的治疗策略。会改变现有非小细胞肺癌的治疗策略。不同的人种，病理类型，吸烟状况，驱动基因的突变状态不同的人种，病理类型，吸烟状况，驱动基因的突变状态各异。各异。其中非吸烟的肺腺癌的驱动基因突变状态已知最全面，且其中非吸烟的肺腺癌的驱动基因突变状态已知最全面，且目前可以获得的治疗效果最好。目前可以获得的治疗效果最好。Does dream come true?EGFR TKI 被证实在被证实
12、在EGFR 敏感突变的敏感突变的患者中疗效显著患者中疗效显著0时间(天)无进展生存率(%)020406080100100 200 300400500 600 700800NEJGSG002研究时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0无进展生存概率WJTOG 3405研究13.14.6PFS 概率概率1.00.80.60.40.20时间时间(月月)OPTIMAL研究研究时间时间(月月)PFS概率概率1.00.80.60.40.20036912151821242730339.75.2EURTAC研究研究Progressive diseaseStable diseaseCon
13、firmed partial responseConfirmed complete responseMaximum change in tumor size(%)30%*Partial response patients with 100%change have non-target disease present*Tumor Responses to Crizotinib for Patients with ALK-positive NSCLCKwak EL et al.N Engl J Med 2010;363:1693-703.PFS probability at 6 months:72
14、%(95%CI:61,83%)Progression-free survival(months)Progression-free survival probability02.55.07.510.012.515.017.5Median follow-up for PFS:6.4 months(2575%percentile:3.510 months)95%Hall-Wellner confidence bandsPFSMedian PFS Has Not Been Reached 70%of Patients in Follow-up for PFS Kwak EL et al.N Engl
15、J Med 2010;363:1693-703.Current Crizotinib Clinical TrialsPROFILE 1007:NCT00932893;PROFILE 1005:NCT00932451Key entry criteria Positive for ALK by central laboratory 1 prior chemotherapy(platinum-based)N=318PROFILE 1007Crizotinib 250 mg BID(N=250)administered on a continuous dosing scheduleKey entry
16、criteria Positive for ALK by central laboratory Progressive disease in Arm B of study A8081007 1 prior chemotherapyPROFILE 1005RANDOMIZEN=250Crizotinib 250 mg BID(n=159)administered on a continuous dosing schedulePemetrexed 500 mg/m2 ordocetaxel 75 mg/m2(n=159)infused on day 1 of a 21-day cyclec-MET as therapeutic target in NSCLC HGF/MET axis is associated with invasiveness and is regulated in part by the HIF and EGFR pathways MET amplifications are associated with EGFR inhibitor resistance HGF/
