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1、 肿瘤血管生成肿瘤血管生成 和肿瘤治疗和肿瘤治疗 主要内容：主要内容：肿瘤血管生成机制肿瘤血管生成机制肿瘤血管生成相关的因子肿瘤血管生成相关的因子抗血管生成的肿瘤治疗方案抗血管生成的肿瘤治疗方案肿瘤血管生成机制肿瘤血管生成机制肿瘤与血管生成的关系肿瘤与血管生成的关系肿瘤血管形成过程及生成方式肿瘤血管形成过程及生成方式肿瘤微环境与肿瘤血管新生肿瘤微环境与肿瘤血管新生肿瘤血管生成中的主要信号通路肿瘤血管生成中的主要信号通路肿瘤的血管依赖性理论的提出肿瘤的血管依赖性理论的提出最初描述血管生成最初描述血管生成by Dr John Hunterby Dr John Hunter17871787一些德国病
2、理学家观察到部分一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化人类肿瘤高度血管化,从从而提出而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 118001800里程碑的发表里程碑的发表:Judah Folkman:Judah Folkman 提出提出 肿瘤生长是血管生成依赖的肿瘤生长是血管生成依赖的19711971肿瘤与血管生成的关系肿瘤与血管生成的关系n肿瘤中的血管生成是肿瘤生肿瘤中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素。长转移中最基本的因素。肿瘤血管承担血液与组织间氧、营肿瘤血管承担血液与组织间氧、营养必需物质、代谢产物和能量信息养必需物质、代谢产物和能量信息
3、交换的功能。交换的功能。肿瘤血管参与一系列反馈调节。肿瘤血管参与一系列反馈调节。实体瘤大多起始于肿瘤血管生成，实体瘤大多起始于肿瘤血管生成，间质细胞分泌的细胞因子启动肿瘤间质细胞分泌的细胞因子启动肿瘤新生血管的编码，从早期的异常增新生血管的编码，从早期的异常增生开始，逐步进展为肿瘤，并进一生开始，逐步进展为肿瘤，并进一步发生转移。步发生转移。肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散肿瘤无血供，
4、仅靠弥散获取营养时，体积不超获取营养时，体积不超过过2mm2mm3 3，处于静息期，处于静息期肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGFVEGF，促使供应肿，促使供应肿瘤的血管生成瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵速生长并可发生侵袭、转移袭、转移 肿瘤血管生成肿瘤血管生成血管生成血管生成（angiogenesis）是指在原有血管的基础上，内皮细胞以发芽的模式形成新血管的过程。这个过程包括了原始血管网扩张，形成动脉静脉和毛细血管周细胞和平滑肌细胞环绕形成完整的新生血管。肿瘤血管生成的基本过程肿瘤血管生成的基本过程血管部位细胞外基质改变、基底膜血管部位细胞外基质改变、基底膜
5、降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；新生内皮细胞索形成管状毛细血管新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔；襻及管腔；新生血管管腔的贯通。新生血管管腔的贯通。血管生成因子的产生过多使之与血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；，产生血管生成表型；肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成的方式出芽式血管生成出芽式血管生成（sprouting angiogenesis,SA）套叠式血管生成（套叠式血管生成（intussusceptive angiogenesisintussusceptive angiogenesi
6、s，IAIA）成血管细胞募集成血管细胞募集 镶嵌体血管镶嵌体血管 血管选定（血管选定（vessel cooptionvessel cooption，VCVC）血管生成拟态（血管生成拟态（vasculogenic mimicryvasculogenic mimicry，VMVM）肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成的方式出芽式血管生成（出芽式血管生成（sprouting angiogenesis,SAsprouting angiogenesis,SA）IAIA是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血管腔的分割和新生血管的形成。管腔的分割和新生血管
7、的形成。SA是指肿瘤血管起源于已存在的内皮细胞，通过出芽的方式形成新的肿瘤性毛细血管。SA是最早被认识的肿瘤血管形成方式，其主要步骤包括血管内皮细胞的增殖、迁移及管状血管结构的形成。套叠式血管生成（套叠式血管生成（intussusceptive angiogenesisintussusceptive angiogenesis，IAIA）成血管细胞募集成血管细胞募集成血管细胞募集：是肿瘤组织分泌的促成血管细胞募集：是肿瘤组织分泌的促血管生成因子动员骨髓中的循环内皮前血管生成因子动员骨髓中的循环内皮前体细胞（体细胞（circulating endothelial circulating endot
8、helial precursors,CEPprecursors,CEP），并且引导他们到），并且引导他们到达肿瘤局部直接参与肿瘤血管的形成。达肿瘤局部直接参与肿瘤血管的形成。CEPCEP的动员与募集主要通过的动员与募集主要通过VEGF-AVEGF-A和和Ang-1Ang-1动力学刺激信号系统完成。动力学刺激信号系统完成。血管选定（vessel cooption，VC）发生在大脑和肺等富含血管组织的肿瘤，可以通过血管选定的方式形成血管。肿瘤细胞能够嵌入肿瘤的血管壁，以便活化的自然杀伤细胞穿透并进入肿瘤组织内部。最近，Chang等详细地描述了这种现象，并称之为镶嵌体血管（mosaic blood
9、vessels，MBV）肿瘤血管生成的方式肿瘤血管生成的方式 血管选定血管选定 镶嵌体血管镶嵌体血管血管生成拟态（血管生成拟态（vasculogenic mimicryvasculogenic mimicry，VMVM）。此概念是由Maniotis等在1999年提出的。肿瘤血管生成中主要要信号通路肿瘤血管生成中主要要信号通路肿瘤血管生成中主要要信号通路肿瘤血管生成中主要要信号通路VEGF-VEGFRVEGF-VEGFR信号传导系统信号传导系统VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化并通过激活RASRAFMEKERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。VEGFRl还
10、可以激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性，并在诱导血管生成等一系列活动中起首要作用。VEGFR3为是原发或继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标记物。肿瘤血管生成中主要要信号通路肿瘤血管生成中主要要信号通路Dll4-NotchDll4-Notch信号传导系统信号传导系统Notch信号系统能增强血管稳定性，并通过降低大动脉内皮细胞对局部血管生长因子(如VEGF)的应答增加大动脉内径。在胚胎发育中Dll4一Notch系统的缺失可导致胚胎的死亡。血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4配体结合后，发生级联放大反应，抑制细胞活化，防止过多的端细胞形成血管突起。A
11、ng-Tie-2Ang-Tie-2信号传导系统信号传导系统Tie-2Tie-2是是Ang-1Ang-1的唯一受体，的唯一受体，Ang-lAng-l结结合合Tie-2Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，然后后可引起酪氨酸磷酸化，然后通过一系列信号传导途径增强内皮细胞通过一系列信号传导途径增强内皮细胞存活率、细胞间的稳定性以及毛细血管存活率、细胞间的稳定性以及毛细血管的形成，抑制毛细血管通透性。的形成，抑制毛细血管通透性。当环境中VEGF浓度升高时，Ang一2促进新生血管萌芽；当环境中VEGF浓度降低时，Ang一2使血管退化。Ang-2和Tie-1可下调Ang-1介导的Tie-2信号传导，Ang的作用
12、还进一步被VEGF-A和整合素调整。肿瘤微环境就是指在肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞，内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞，成纤维细胞相互作用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，这一环境具有肿瘤组织雪供不足，间质压力高，营养相对缺乏等特点。血管内皮细胞在微环境中基因表达被修饰向有利于血管生成方向发展细胞外间质细胞外间质成份促进血管内皮细胞存活，增殖或小血管形成间质降解释放一系列促血管生成因子，目前发现的最有效的是VEGF间质相关蛋白酶，如MMP9可通过释放VEGF促进血管生成免疫细胞：诱导内皮细胞表达VEGF-A，促进血管生成成纤维细胞：诱导内皮细胞表达VEGF-A，促进血管生成肿瘤微环境与肿瘤血管新生肿瘤
13、微环境与肿瘤血管新生 二二血管生成调节因子血管生成调节因子 正常血管系统的动态平正常血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节血管生作用而维持，调节血管生成的因子有两类，即血管成的因子有两类，即血管生成激活因子和抑制因子生成激活因子和抑制因子。当二者之间的平衡被打。当二者之间的平衡被打破时，就会启动血管生成破时，就会启动血管生成或血管退化。或血管退化。Angiostatin Endostatin Thrombospondin-1 VEGF bFGF PDGF在疾病情况下比如肿瘤，血管生在疾病情况下比如肿瘤，血管生成促进因子作用更强，就表现为成促进因子作用更强，
14、就表现为新生血管生成。新生血管生成。内源性促抗血管生成因子内源性促抗血管生成因子VEGFbFGFPIGFPDGFTGF-a/bTNF-aIL-8HGFAngiogeninIL-3ProliferinLeptinG-CSFInterferons a/bAngiostatinEndostatinVasostatinCanstatinTumstatinPlatelet factor-4Thrombospodin-1IL-1216 kD prolactin fragmentIL-18IP-1053 kD antithrombin IIIStimulators Inhibitors 血管内皮生长因子（血
15、管内皮生长因子（vascular endothelial growth vascular endothelial growth factor,VEGFfactor,VEGF）又称血管通透）又称血管通透性因子性因子(vascular vascular permeability factor,VPF permeability factor,VPF)，为分子量为分子量34-45kD34-45kD的同源二聚体的同源二聚体糖蛋白。糖蛋白。血管内皮生长因子血管内皮生长因子 (VEGF)(VEGF)近年又发现其他一些与VEGF功能相似、结构上有一定同源性的多肽因子，包括胎盘生长因子(placentor gr
16、owth factor，PIGF)，VEGF-B(VEGF相关因子，VEGF-related factor，VRF)，VEGF-C(VEGF相关蛋白，VEGF-related protein，VRP)，以及VEGF-DFIGF和VEGF-E等成员，它们共同构成VEGF家族。VEGF家族是目前研究最深入的血管生长因子家族,能够特异性地刺激血管内皮细胞的增殖和血管生成,增加血管通透性。VEGF 家族与肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、血管瘤和中枢神经系统肿瘤等多种肿瘤的生长、转移、病理分级和预后等密切相关。VEGFVEGF主要由血管周围主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮细胞，在促机制作用于内皮细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。方面发挥重要作用。VEGFVEGF诱导形成的肿瘤血管是异常诱导形成的肿瘤血管是异常的，在许多肿瘤中过度表达的，在许多肿瘤中过度表达，刺激肿瘤血管形成，使血，刺激肿瘤血管形成，使血管易漏扭曲，不成熟。管易漏扭曲，不成熟。VEGFVEGF只有与其特异性
