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1、难治性哮喘的诊断与治疗难治性哮喘的诊断与治疗1.概概 述述5%难治性哮喘难治性哮喘难治性哮喘的急诊就医率和住院率分别为轻难治性哮喘的急诊就医率和住院率分别为轻-中度哮喘患者的中度哮喘患者的15和和20倍倍2定定 义义 难治性哮喘难治性哮喘(difficult-to-treat asthma)GINA2010 Patients who do not reach an acceptable level of control at step 4(reliever medication plus two or more controllers).采用包括吸入性激素和长效采用包括吸入性激素和长效2受体激
2、动剂两种或更多种受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制个月仍不能达到良好控制的哮喘。的哮喘。3临床表现类型临床表现类型 激素依赖性激素依赖性/抵抗性哮喘抵抗性哮喘1脆性哮喘脆性哮喘2致死性哮喘致死性哮喘34 难治性哮喘的病理和病理生理学难治性哮喘的病理和病理生理学炎症机制炎症机制气气道重塑道重塑遗传遗传因素因素 激素反激素反应应性性5炎症机制炎症机制6气道重塑气道重塑气道重塑气流受限气道炎症 EGF、TGF-、双、双调因子，角化生长调因子，角化生长因子、因子、FGF及及VEGF等的释放等的释放气道上皮气道上皮-间质营间质营养单位（养单位（
3、EMTUEMTU）过）过度应答，导致气道度应答，导致气道和血管重塑的发生和血管重塑的发生，导致气道壁增厚，导致气道壁增厚气道黏液高分泌，气道黏液高分泌，中、小气道形成黏中、小气道形成黏液栓液栓7遗传因素遗传因素性别易感性性别易感性2受体和激素受体突变受体和激素受体突变2受体基因甘氨酸受体基因甘氨酸16IL-4受体基因突变受体基因突变TGF-和单核细胞趋化蛋白和单核细胞趋化蛋白-18激素反应性激素反应性激素抵抗性哮喘激素抵抗性哮喘吸入或口服激素反应性差吸入或口服激素反应性差原发性原发性激素受体突变激素受体突变受体数目减少受体数目减少继发性继发性多种因素多种因素亲和力下降亲和力下降9导致哮喘难以控
4、制的危险因素导致哮喘难以控制的危险因素危险因素危险因素药源性药源性依从性差依从性差胃食管反流胃食管反流社会和心理因素社会和心理因素上气道病变上气道病变环境致喘因素环境致喘因素10诊断标准诊断标准1符合我国哮喘防治指南中的哮喘的诊断标准2排除患者治疗依从性不良。并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素3采用第4级治疗方案达6个月，尚不能达到理想控制。11鉴别诊断鉴别诊断变应性支气管肺曲菌病（ABPA）变应性肉芽肿性血管炎（）难治性哮喘难治性哮喘支气管扩张症慢性心功能不全肺栓塞囊性纤维化复发性多软骨炎12临床评估程序临床评估程序判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度判断药物治疗是否充分，用药的依从性和
5、吸入技术的掌握情况判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素13临床评估程序与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断进行相关检查，判断是否存在于哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病反复评估患者的控制水平和对治疗的反应14难治性哮喘的临床诊断与处理流程图15难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗提高治疗依从性提高治疗依从性掌握各种吸入装置的使用方法掌握各种吸入装置的使用方法准确评估和监测哮喘病情准确评估和监测哮喘病情.16难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗Text in here减少或避免减少或避免空气中有害空气中有害刺激因子刺激因子戒戒 烟烟有效避免变有效避免变应原应原17难治性哮喘的治疗难治性哮喘的
6、治疗18难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗 药物治疗：药物治疗：激素激素 短效短效2受体激动剂受体激动剂 长效长效2受体激动剂受体激动剂 茶碱类药物茶碱类药物 白三烯调节剂白三烯调节剂 抗抗IgE单克隆抗体单克隆抗体19抗抗IgEIgE单克隆抗体单克隆抗体名称名称作用机制作用机制使用方法使用方法人源化的重组鼠抗人的抗人源化的重组鼠抗人的抗IgEIgE单克隆抗体单克隆抗体阻断游离阻断游离IgE与与 IgE效应细胞表面受体结合效应细胞表面受体结合每每24周皮下注射周皮下注射1次，至少次，至少36月月20新的治疗药物和方法评价新的治疗药物和方法评价环索奈德环索奈德circlesonide 全身不良反应
7、少全身不良反应少 每日一次给药每日一次给药颗粒小，达远端细支气管颗粒小，达远端细支气管21处于临床研究阶段的生物制剂处于临床研究阶段的生物制剂抗抗IL-5单抗单抗 抗抗IL-9单抗单抗抗抗TNF-单抗单抗抗抗IL-4单抗单抗22支气管热形成术支气管热形成术 支气管热成形术（bronchial thremoplasty）经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术。23支气管热成形术病理基础 气道慢性炎症所导致的气道结构重塑，尤其是气道平滑肌的增生和肥厚。24支气管热成形术工作原理 通过可弯曲支气管镜的介导，将一射频消融探头通过支气管镜的工作孔道置入患者的支气管腔内，并将体外的射频发生器所产生的热
8、能传导至支气管管壁，通过对支气管壁的加热从而使增生、肥厚的平滑肌细胞发生凝固、坏死，最终达到削减气道平滑肌层，并部分逆转气道结构重塑的目的，故称其为“支气管热成形术”。25支气管热成形术（支气管热成形术（step 1）加拿大的Danek研究小组于2004年首先在犬身上验证了这一方法在削减气道平滑肌方面的功效，同时对其安全性进行了初步评估。结果显示，这一方法不仅能够有效地削减气道平滑肌层，而且也具有良好的安全性。Danek CJ,et al.Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of
9、RF energy in dogs.J Appl Physiol,2004,97:1946-195326支气管热成形术支气管热成形术(step 2)研究对象：9名因肺癌即将行肺叶切除的患者。研究方法：手术前3周对即将被切除的肺叶内支气管实施热成形术治疗，术后严密观察患者的不良反应。并在手术切除后对经过热成形术处理过的支气管壁内平滑肌层进行病理组织学观察。研究结果：经过热成形术处理的支气管壁的平滑肌层厚度与未处理过的支气管壁相比，明显变薄。而患者除了在热成形术后的12周内有轻度咳嗽外，未发现有其他的严重不良反应 Miller JD,et al.A prospective feasibility
10、study of bronchial thermoplasty in the human airway.chest,2005,127:1999-200627支气管热成形术支气管热成形术(step3)研究对象：16名轻、中度哮喘患者。研究方法：在测定了基础肺功能、哮喘症状评分、哮喘用药剂量以及气道反应性等指标后，对患者进行了热成形术的治疗，并进行了为期2年的临床观察。研究结果：支气管热成形术治疗能够有效降低气道高反应性，这一作用可维持至少2年，而且不良反应轻微。Cox G,et al.Bronchial thermoplasty for asthma.Am J Respir Crit Care
11、Med,2006,173:965-96928支气管热成形术支气管热成形术(step4)研究对象：112名中、重度哮喘患者。研究方法：随机分为药物+支气管热成形治疗组和单纯药物治疗组，分别对两组患者的基础肺功能、哮喘症状评分、哮喘急性加重的次数和严重程度以及气道高反应性等指标进行测定。研究结果：与基础水平相比，支气管热成形术联合药物治疗组，无论是在哮喘发作频次、晨起后的最大呼气峰流速、哮喘的症状评分以及无症状天数等方面的改善程度，均优于单纯药物治疗组。而不良反应主要表现在成形术后16周内，患者表现为咳嗽、咯痰增多，而在6周以后则基本消失。Cox G,et al.Asthma control during the year after Bronchial thermoplasty.N Engl J Med,2007,356:1327-1337 29未来研究的方向遗传学研究难治性哮喘的病理特征和发病机制研究激素的反应性研究脆性哮喘的研究治疗学研究3031.
