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1、妊娠、哺乳期心律失常患妊娠、哺乳期心律失常患者的用药选择者的用药选择药物是否有致畸作用？药物是否有致畸作用？药物对婴儿生长发育是否有影响？药物对婴儿生长发育是否有影响？妊娠期女性生理与药代动妊娠期女性生理与药代动力学特点力学特点p妊娠期女性处于一个特殊的生理阶段妊娠期女性处于一个特殊的生理阶段,循环生循环生理及药代动力学均具有特殊性理及药代动力学均具有特殊性p如果用药不当如果用药不当,对孕妇、胎儿、新生儿均可能对孕妇、胎儿、新生儿均可能产生不良影响产生不良影响,甚至导致胎儿畸形甚至导致胎儿畸形p妊娠、哺乳期抗心律失常药物的应用具有妊娠、哺乳期抗心律失常药物的应用具有特殊特殊的重要意义的重要意义
2、心排出量增加心排出量增加妊娠第妊娠第5 56 6个月时个月时,心排出量增加约心排出量增加约8%8%妊娠第妊娠第7 78 8个月时增加个月时增加14%14%足月时增加约足月时增加约30%30%总循环血容量增加总循环血容量增加妊娠妊娠3 36 6个月时约增加个月时约增加35%35%妊娠妊娠8 8个月时约增加个月时约增加50%,50%,以后开始稍微下降以后开始稍微下降血浆增加较多血浆增加较多(32%(32%60%),60%),红细胞相对较少红细胞相对较少（约（约10%10%）,导致导致稀释性贫血稀释性贫血妊娠期孕妇胃肠运动减弱妊娠期孕妇胃肠运动减弱,使使药物吸收减少药物吸收减少妊娠肝脏酶活性增加妊娠
3、肝脏酶活性增加,药物生物利用度降低药物生物利用度降低因循环血容量和细胞外液增加因循环血容量和细胞外液增加,使使药物血浓药物血浓度相对减少度相对减少因血浆蛋白降低因血浆蛋白降低,使药物的蛋白结合率降低使药物的蛋白结合率降低,药物实际效应增加药物实际效应增加妊娠期药物清除加快妊娠期药物清除加快原因：原因：肝酶活性增加肝酶活性增加胎肝参与药物代谢胎肝参与药物代谢肝脏中孕酮活性增加肝脏中孕酮活性增加,可加强部分药物清除可加强部分药物清除 肾血流量增加肾血流量增加,使经肾脏排泄增加使经肾脏排泄增加 哺乳期妇女药物可能通过乳汁分泌哺乳期妇女药物可能通过乳汁分泌p几乎所有药物都能通过胎盘转运到胎儿体内几乎所
4、有药物都能通过胎盘转运到胎儿体内,也能从胎儿转运回母体也能从胎儿转运回母体p胎盘内含有许多有活性的酶系统胎盘内含有许多有活性的酶系统,具有对药具有对药物合成及降解的功能物合成及降解的功能 (有些药物通过代谢增强活性有些药物通过代谢增强活性,有些药物转运加速则减低活性有些药物转运加速则减低活性)p药物自身特点与母体及胎儿循环中的药物浓药物自身特点与母体及胎儿循环中的药物浓度差是影响药物浓度和作用强度的主要因素度差是影响药物浓度和作用强度的主要因素（分子量小、脂溶性高、非结合或与血浆蛋白结合率低、非离子（分子量小、脂溶性高、非结合或与血浆蛋白结合率低、非离子化程度高的药物容易通过胎盘转运至胎儿化程
5、度高的药物容易通过胎盘转运至胎儿)药物对胎儿产生不良影响的主要因素药物对胎儿产生不良影响的主要因素药物本身的性质、剂量、使用时间、用药途径药物本身的性质、剂量、使用时间、用药途径胎龄胎龄（最重要的因素）（最重要的因素）胎儿对药物的亲和性胎儿对药物的亲和性受精后受精后38周是胚胎器官分化发育阶段周是胚胎器官分化发育阶段,受有受有害药物作用即可产生畸形等害药物作用即可产生畸形等神经组织：神经组织：受精后受精后46周周心脏：心脏：受精后受精后36周周肢体：肢体：受精后受精后37周周妊娠期用药妊娠期用药FDA五级分类法五级分类法 根据药物对胎儿可能产生的危害和不良影响的程度根据药物对胎儿可能产生的危害
6、和不良影响的程度,美国食美国食品和药物管理局品和药物管理局(FDA)将药物对胎儿的危害等级分为将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级别个级别妊娠期用药的妊娠期用药的FDA分类及其标准分类及其标准A类类：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险（在中、晚期妊娠中亦无危险的证据）儿有危险（在中、晚期妊娠中亦无危险的证据）对孕妇安全对孕妇安全,对胚胎、胎儿无害对胚胎、胎儿无害B类：类：在动物生殖试验中未显示对胎儿的危险，在动物生殖试验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应副反应
7、 对孕妇比较安全对孕妇比较安全,对胚胎、胎儿基本无害对胚胎、胎儿基本无害C类：类：仅在动物研究中证实对胎儿有致畸或致死仅在动物研究中证实对胎儿有致畸或致死作用，未在人类研究得到证实作用，未在人类研究得到证实 仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予D类：类：对胎儿危害有确切证据对胎儿危害有确切证据,对孕妇需肯定其对孕妇需肯定其有利，方予应用有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重时如对生命垂危或疾病严重时)X类：类：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险或基于人类的经验知其对胎儿有危险 禁用于已妊娠期妇女禁用于
8、已妊娠期妇女pB类药：地高辛、西地兰等类药：地高辛、西地兰等pC类药：肾上腺素、麻黄素、多巴胺、哌唑类药：肾上腺素、麻黄素、多巴胺、哌唑嗪、酚安拉明、速尿、地塞米松等嗪、酚安拉明、速尿、地塞米松等pD类药：双氢克尿塞、利尿酸等类药：双氢克尿塞、利尿酸等u阿司匹林阿司匹林小剂量使用时为小剂量使用时为C类药类药长期大剂量服用时，因对胎儿不利而成为长期大剂量服用时，因对胎儿不利而成为D 类药类药利多卡因、索他洛尔、利多卡因、索他洛尔、醋丁洛尔醋丁洛尔 奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因酰胺、慢心律、氟卡尼、普酰胺、慢心律、氟卡尼、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、溴
9、苄胺、多非利特、伊尔、溴苄胺、多非利特、伊布利特、维拉帕米、地尔硫布利特、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、腺苷卓、地高辛、腺苷 苯妥英钠、胺碘酮、苯妥英钠、胺碘酮、阿替洛尔阿替洛尔a类药物类药物奎尼丁奎尼丁FDA分类属分类属C 类类是妊娠期应用最久（是妊娠期应用最久（60年）相对安全有效年）相对安全有效的药物的药物治疗量很少致早产，中毒量可致流产，还可治疗量很少致早产，中毒量可致流产，还可致胃肠紊乱、溶血性贫血、血小板减少症、致胃肠紊乱、溶血性贫血、血小板减少症、室性快速心律失常、室性快速心律失常、QT间期延长等间期延长等无无致畸作用致畸作用（一）（一）类抗心律失常药物类抗心律失常药物普鲁卡因胺普
10、鲁卡因胺FDA分类为分类为C类类短程治疗耐受良好短程治疗耐受良好长期治疗观察到抗核抗体和狼疮样综合征的发长期治疗观察到抗核抗体和狼疮样综合征的发生率高生率高故仅适用于对奎尼丁无效或不能耐受者故仅适用于对奎尼丁无效或不能耐受者利多卡因利多卡因FDA 分类为分类为B 类类治疗浓度对胎儿无致畸作用治疗浓度对胎儿无致畸作用动物和人体研究证明本药可减少子宫、胎动物和人体研究证明本药可减少子宫、胎盘血流，增强子宫肌的收缩性盘血流，增强子宫肌的收缩性血药浓度过高，可引起新生儿中枢神经功血药浓度过高，可引起新生儿中枢神经功能减退、窒息、癫痫发作和心动过缓等能减退、窒息、癫痫发作和心动过缓等虽可经乳汁排泄，但婴
11、儿摄取量极少虽可经乳汁排泄，但婴儿摄取量极少pb类药物类药物pb类药物类药物苯妥英钠苯妥英钠FDA分类属分类属X类类致先天缺陷的发生率高致先天缺陷的发生率高可发生婴儿生殖器异常、心肺畸形、威胁可发生婴儿生殖器异常、心肺畸形、威胁生命的出血、成神经细胞瘤、间皮瘤等生命的出血、成神经细胞瘤、间皮瘤等FDA 已已禁止在妊娠期使用禁止在妊娠期使用pb类药物类药物美西律美西律FDA 分类属分类属C类类无致畸作用无致畸作用其不良反应多与剂量有关其不良反应多与剂量有关少数孕妇可引起胎儿心动过缓、宫内生长迟少数孕妇可引起胎儿心动过缓、宫内生长迟缓、低体重儿、新生儿低血糖、甲状腺功能缓、低体重儿、新生儿低血糖、
12、甲状腺功能减退等减退等在妊娠期后在妊娠期后3个月可安全使用美西律个月可安全使用美西律普罗帕酮普罗帕酮(心律平心律平)FDA分类属分类属C类类无致畸作用无致畸作用用于治疗孕中用于治疗孕中3个月和末个月和末3个月的心律失常个月的心律失常胎儿血药浓度约为母血的胎儿血药浓度约为母血的30%40%，对胎，对胎儿尚无副反应报道儿尚无副反应报道可经乳汁排泄，对哺乳婴儿安全性尚不清楚可经乳汁排泄，对哺乳婴儿安全性尚不清楚（二）（二）类抗心律失常药物类抗心律失常药物（FDA分类属分类属C类，无致畸作用类，无致畸作用分类分类非选择性非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂选择性选择性受体阻滞剂受体阻滞剂、受体阻滞剂受体阻滞剂
13、u普萘洛尔（心得安）普萘洛尔（心得安）FDA分类属分类属C类，无致畸作用类，无致畸作用对胎儿及新生儿的副反应：心动过缓、生长时对胎儿及新生儿的副反应：心动过缓、生长时窒息、低血糖、宫内生长迟缓、高胆红素血症、窒息、低血糖、宫内生长迟缓、高胆红素血症、红细胞增多、滞产以及胎儿死亡红细胞增多、滞产以及胎儿死亡阻滞子宫肌阻滞子宫肌2-肾上腺素能受体而刺激子宫收缩肾上腺素能受体而刺激子宫收缩导致早产导致早产u美托洛尔和阿替洛尔美托洛尔和阿替洛尔可使心肌收缩力降低，心排出量减少，心肌耗可使心肌收缩力降低，心排出量减少，心肌耗氧量降低，使心率及血压下降氧量降低，使心率及血压下降可降低血浆肾素水平可降低血浆
14、肾素水平降压效果良好降压效果良好“阿替洛尔阿替洛尔”可引起胎儿血流减少，胎儿发育可引起胎儿血流减少，胎儿发育迟缓，体重低，多主张妊娠中晚期使用迟缓，体重低，多主张妊娠中晚期使用u拉贝洛尔（拉贝洛尔（FDA分类分类C）阻滞阻滞受体使周围血管阻力降低，阻滞受体使周围血管阻力降低，阻滞受体可受体可使心率减慢和心肌收缩力降低使心率减慢和心肌收缩力降低无内源性拟交感活性，并能刺激前列环素生成，无内源性拟交感活性，并能刺激前列环素生成，减少尿蛋白减少尿蛋白对孕妇和肾功能无影响对孕妇和肾功能无影响，适于轻，适于轻-中度高血压中度高血压不良反应有头痛、头晕、恶心及低血压，哮喘不良反应有头痛、头晕、恶心及低血压
15、，哮喘者不宜应用者不宜应用u拉贝洛尔拉贝洛尔（FDA分类分类C）目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道静脉注射或口服本品后，胎心率在正常范围静脉注射或口服本品后，胎心率在正常范围内，新生儿亦未出现抑制性心血管反应内，新生儿亦未出现抑制性心血管反应本品不减少子宫本品不减少子宫-胎盘血液灌注，故对胎儿生胎盘血液灌注，故对胎儿生长、发育无不良影响长、发育无不良影响是否有促子宫收缩作用尚有争议，但多数资是否有促子宫收缩作用尚有争议，但多数资料未能证明本品有上述作用料未能证明本品有上述作用（三）（三）类抗心律失常药物类抗心律失常药物p胺碘酮胺碘酮FDA分类属分类属D类类
16、有致畸作用有致畸作用10%25%的胺碘酮及其代谢产物经胎盘转的胺碘酮及其代谢产物经胎盘转运运,母体和婴儿肺中药物浓度较肝内浓度高母体和婴儿肺中药物浓度较肝内浓度高,但但新生儿的血浆药物浓度远比母体水平为低新生儿的血浆药物浓度远比母体水平为低可使新生儿可出现心动过缓、可使新生儿可出现心动过缓、QT延长，严重延长，严重者可出现甲状腺功能减低、早产、低体重儿、者可出现甲状腺功能减低、早产、低体重儿、智力低下等智力低下等目前对妊娠期胺碘酮的应用尚无定论，总体目前对妊娠期胺碘酮的应用尚无定论，总体认为认为“该药是一种非常有效的但也具有潜在该药是一种非常有效的但也具有潜在毒性作用的药物毒性作用的药物”因本药对婴儿发育和健康可致严重后果，妊因本药对婴儿发育和健康可致严重后果，妊娠期仅限于用其他药物无效和有潜在致死性娠期仅限于用其他药物无效和有潜在致死性的心律失常的心律失常易透过胎盘，可致胎儿心动过缓易透过胎盘，可致胎儿心动过缓易经乳汁排泄，婴儿可摄取产妇剂量的易经乳汁排泄，婴儿可摄取产妇剂量的20%有致畸作用（虽然确切数据不明）有致畸作用（虽然确切数据不明）（Pharmacol Toxicol 20
