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1、妊娠期皮肤病用药安全性探讨妊娠期皮肤病用药安全性探讨2概述 因为妊娠期妇女的生理、药理特殊性因为妊娠期妇女的生理、药理特殊性,以及胎儿以及胎儿在整个孕期中对药物的敏感性在整个孕期中对药物的敏感性,使得妊娠期用药使得妊娠期用药安全性问题成为人们关注的焦点。安全性问题成为人们关注的焦点。2020世纪世纪6060年年代初期代初期,为治疗妊娠呕吐而服用沙立度胺为治疗妊娠呕吐而服用沙立度胺(反应反应停停),),导致数以万计的短肢畸形导致数以万计的短肢畸形“海豹儿海豹儿”降生降生,震惊世界。在我国震惊世界。在我国,由药物导致的妊娠危害并不由药物导致的妊娠危害并不少见。部分孕妇由于对用药危害性的恐惧少见。部
2、分孕妇由于对用药危害性的恐惧,患病患病后盲目拒绝治疗后盲目拒绝治疗,致使病情加重。致使病情加重。3妊娠期用药药动学分析 由于由于种种因素种种因素妊娠期能导致药物在体内妊娠期能导致药物在体内蓄积。蓄积。大多数药物大多数药物能经胎盘进入胎儿体内，由能经胎盘进入胎儿体内，由于胎儿的肝脏发育不完善于胎儿的肝脏发育不完善,药物代谢酶缺药物代谢酶缺乏和胎儿的血液循环的特点造成药物分乏和胎儿的血液循环的特点造成药物分布不均匀从而容易导致药物中毒。布不均匀从而容易导致药物中毒。4妊娠期胃酸分泌减少,胃排空时间延长,肠蠕动减弱减慢,口服药物吸收峰值常偏低,妊娠期血液稀释,血药浓度降低,妊娠期肾血流量增加,肾小球
3、滤过率增加约50%,肾的排出过程可能加快,也会导致血药浓度降低,药物半衰期可能会缩短,故孕期的用药量和给药间隔比非孕期大而短;妊娠期血浆白蛋白减少,药物蛋白结合率降低,血中游离药物增多,可致药物分布容积增大,妊娠期肝脏负担加重,肝脏对药物的清除减慢,妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少,可使肾排出药物延缓,尤其伴高血压者,肾功能受影响,药物排泄减慢减少。返回5 大多数药物能经胎盘进入胎儿体内,脂溶性大、解离度低、蛋白结合率低的药物更易经胎盘转运入胎儿体内,药物还可以通过胎儿吞噬羊水自胃肠少量吸收。药物主要分布于胎儿肝脏、脑、心脏等器官,由于胎儿的肝脏发育不完善,药物代谢酶缺乏,对药物的解毒能力较低,胎
4、儿的肾小球滤过率低,药物及降解产物排泄延缓。一方面,药物通过胎盘转运到胎儿与其代谢产物经胎儿转运到母体再代谢的速度相比,后一过程往往慢得多,所以药物易在胎儿体内蓄积。另一方面,胎儿的血液循环特点造成药物分布不均匀,即药物易在多血的器官如肝脏中蓄积,而在少血的器官如肺感染时则难以到达局部发挥作用,同时分布的不均衡容易导致药物中毒。返回6妊娠各期胎儿生长情况和对药物的敏感性受精后受精后2 2周内周内,孕卵着床后孕卵着床后,药物对胚胎是药物对胚胎是“全全”或或“无无”的影响。的影响。受精后受精后3838周周,第第15251525天天,是中枢神经系统处于分化发育阶段是中枢神经系统处于分化发育阶段;第第
5、20302030天天,是头与脊柱的骨骼和肌肉发生及肢芽出现阶段是头与脊柱的骨骼和肌肉发生及肢芽出现阶段;第第20242024天天,是胚胎器官分化发育阶段是胚胎器官分化发育阶段,细胞开始定向发育细胞开始定向发育,难以通过难以通过分化代偿来修复受损细胞分化代偿来修复受损细胞,当受到有害药物作用后当受到有害药物作用后,即可产生形态上即可产生形态上的异常而形成畸形的异常而形成畸形,为药物的敏感期为药物的敏感期,尤其是尤其是8 8周内为高分化期周内为高分化期,亦为亦为药物的高敏感期药物的高敏感期,致畸危险最大致畸危险最大;9 9周至足月是胎儿生长、器官发育、功能完善阶段周至足月是胎儿生长、器官发育、功能
6、完善阶段,惟有神经系统、惟有神经系统、生殖系统和牙齿仍在继续分化生殖系统和牙齿仍在继续分化,特别是神经系统分化、发育和增长特别是神经系统分化、发育和增长是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰,当受到有害药物作用后当受到有害药物作用后,由于肝由于肝酶结合功能差和高血脑通透性酶结合功能差和高血脑通透性,造成胎儿功能发育迟缓、低出生体造成胎儿功能发育迟缓、低出生体重、功能行为异常、早产率增加等。在妊娠期绝对安全的药物几重、功能行为异常、早产率增加等。在妊娠期绝对安全的药物几乎是没有的乎是没有的,为此应尽量避免使用不必要的药物。为此应尽量避免使用不必要的药物。7“无无”:有害药物
7、并未损害胚胎或仅损害少有害药物并未损害胚胎或仅损害少量细胞量细胞,此期细胞在功能上具有潜在的多此期细胞在功能上具有潜在的多向性向性,可以补偿、修复损害的细胞可以补偿、修复损害的细胞,胚胎仍胚胎仍可继续发育不出现异常。可继续发育不出现异常。返回返回8“全全”:有害药物全部或部分破坏胚胎细胞有害药物全部或部分破坏胚胎细胞,致使胚胎早期死亡导致流产。致使胚胎早期死亡导致流产。返回返回9妊娠期用药分级制度 目前大家遵循的还是美国食品药品监督管理局目前大家遵循的还是美国食品药品监督管理局(简称为简称为FDA)FDA)的孕妇用药分级标准。的孕妇用药分级标准。FDAFDA根据药物对胎儿的危害性将其分为根据药
8、物对胎儿的危害性将其分为5 5级级:10 A A级在设对照组的药物研究中级在设对照组的药物研究中,在妊娠首在妊娠首3 3个月的妇女未见到药物对胎儿产生危害个月的妇女未见到药物对胎儿产生危害的迹象的迹象(并且没有在其后并且没有在其后6 6个月具有危害个月具有危害的证据的证据)。该类药物对胎儿的影响甚微。该类药物对胎儿的影响甚微。常见药物常见药物:维生素维生素C,C,维生素维生素D,D,维生素维生素E,E,氯化氯化钾钾,左甲状腺素钠等。左甲状腺素钠等。11 B B级在动物繁殖研究中级在动物繁殖研究中(并未进行孕妇的对照研并未进行孕妇的对照研究究),),未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物未见到药物
9、对胎儿的不良影响。或在动物繁殖研究中发现药物有副作用繁殖研究中发现药物有副作用,但这些副作用但这些副作用并未在设对照的、妊娠首并未在设对照的、妊娠首3 3个月的妇女中得到个月的妇女中得到证实。证实。常见药物常见药物:阿莫西林阿莫西林,氨苄西林氨苄西林,头孢类抗生素头孢类抗生素,红霉素红霉素,阿奇霉素阿奇霉素,甲硝唑甲硝唑,克霉唑克霉唑,阿昔洛韦，阿昔洛韦，胰岛素胰岛素,法莫替丁。布洛芬在妊娠晚期、临近法莫替丁。布洛芬在妊娠晚期、临近分娩用药副作用较大分娩用药副作用较大,要非常谨慎。对氨基乙要非常谨慎。对氨基乙酰酚酰酚,是许多抗感冒药中都有的解热退热成分。是许多抗感冒药中都有的解热退热成分。12
10、 C C级动物研究证明药物对胎儿有危害性级动物研究证明药物对胎儿有危害性(致畸或胚胎死亡等致畸或胚胎死亡等),),或尚无设对照的妊或尚无设对照的妊娠妇女研究娠妇女研究,或尚未对妊娠妇女及动物进或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有确定了对孕妇的行研究。本类药物只有确定了对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后益处大于对胎儿的危害之后,方可使用。方可使用。常见药物常见药物:阿司匹林阿司匹林,氢化可的松氢化可的松,庆大霉素庆大霉素,硝苯地平硝苯地平,茶碱茶碱,制霉菌素制霉菌素,氧氟沙星氧氟沙星,诺氟沙诺氟沙星等等。星等等。13 D D级有明确证据显示级有明确证据显示,药物对人类胎儿有危药物对人类胎儿
11、有危害性。但尽管如此害性。但尽管如此,孕妇用药后绝对有益孕妇用药后绝对有益(例如用该药物来挽救孕妇的生命例如用该药物来挽救孕妇的生命,或治疗或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病用其他较安全的药物无效的严重疾病)。常见药物常见药物:白消安白消安,碘碘,磺胺甲唑磺胺甲唑,卡马西平，卡马西平，劳拉西泮、西拉普利等。劳拉西泮、西拉普利等。14 X X级对动物和人类的药物研究或人类用药级对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明的经验表明,药物对胎儿有危害。而且孕药物对胎儿有危害。而且孕妇应用这类药物无益妇应用这类药物无益,因此禁用于妊娠或因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者。可能怀孕的患者。常见药物常见药
12、物:利巴韦林利巴韦林(常用的抗病毒药物常用的抗病毒药物),),艾司唑仑（舒乐安定）艾司唑仑（舒乐安定）,氟伐他汀氟伐他汀,洛伐他洛伐他汀汀,紫杉醇等。紫杉醇等。15 瑞典根据药物随临床动态变化的特点，瑞典根据药物随临床动态变化的特点，把这些药物又加以细致的分类，分为把这些药物又加以细致的分类，分为A A，B B，B1B1，B2B2，B3B3，C C，D D。16瑞典:具有分类随临床使用而动态变化的特点。如果药物在临床应用很长时间,没有任何胎儿风险的报道,即使缺乏系统研究,这类药也归到A类,如洋地黄。B1类适合许多动物特殊毒性实验为阴性的新药,动物数据不充分、在孕妇中使用有限的老药也归到此类。一
13、些上市的新化合物,由于临床特殊需要,没有完成动物特殊毒性研究,这类新药归到B2类,并处于动态管理,随着临床数据的不断积累,有可能划到A、B1、C或D类。B3类药物为动物的毒性数据与人的胎儿没有明确的相关性,如口服避孕药、甲氧苄啶、地西泮、氯喹/羟基氯喹、糖皮质激素吸入剂等。大部分药因其药理作用对胎儿有潜在影响,被归到C类,这类药理作用可能小到干扰新生期适应性,大到灾难性事件如小脑出血,如钙拮抗剂、-肾上腺素阻滞剂、双香豆素、抗甲状腺药、非甾体抗炎药、利福平、苯二氮类抗抑郁药、抗精神病药等。D类为对人体可产生永久伤害的药物,包括动物实验有胚胎毒性、临床应用也可能对人胚胎产生毒性的药物,如细胞生长
14、繁殖抑制剂。返回17妊娠期用药禁忌 妊娠前妊娠前3 3个月属早孕期个月属早孕期,正是胚胎组织处于正是胚胎组织处于分化、联合时期分化、联合时期,胎儿的器官和系统尚未胎儿的器官和系统尚未形成形成,无解毒功能无解毒功能,如果孕妇服用某种药物如果孕妇服用某种药物,它就会渗入胎盘影响胎儿的正常发育它就会渗入胎盘影响胎儿的正常发育,导导致畸形。妊娠后期和分娩前致畸形。妊娠后期和分娩前,由于胎盘变由于胎盘变薄利于药物转输薄利于药物转输,易导致药物在胎儿体内易导致药物在胎儿体内蓄积。此时用药不规范易导致婴儿出生蓄积。此时用药不规范易导致婴儿出生时危险性疾病的增加。时危险性疾病的增加。18抗生素类药物 青霉素和
15、头孢类青霉素和头孢类 ：除孕妇可能发生过敏以外除孕妇可能发生过敏以外 ，在妊娠期用药，对胎儿影响极小，在妊娠期用药，对胎儿影响极小，常用药有青常用药有青霉素霉素 G G、氨苄青霉素、氨苄青霉素、氧哌嗪青氧哌嗪青 霉素、霉素、羧苄羧苄青霉素、青霉素、苯唑青霉素、苯唑青霉素、阿莫西林（阿莫西林阿莫西林（阿莫西林克拉维酸钾分散片慎用）、头孢唑啉、克拉维酸钾分散片慎用）、头孢唑啉、头头 孢孢 克洛、克洛、头孢氨头孢氨 苄、苄、头孢头孢 拉定、拉定、头孢头孢 噻肟钠、噻肟钠、头孢头孢 三嗪三嗪 (菌必菌必 治治 )、头孢哌酮头孢哌酮 (先锋必先锋必)、头头孢他啶孢他啶(复达欣复达欣)等等 ，这这 些药物
16、均属些药物均属 B B类，类，毒毒性低微，性低微，安全性高，安全性高，可用于妊娠各期感染可用于妊娠各期感染 患患者。者。19 早孕期服用四环素类（早孕期服用四环素类（FDAFDA为为D D级）级）,可致胎盘转可致胎盘转输胎儿体内形成钙盐螫合物输胎儿体内形成钙盐螫合物,妨碍钙盐进入软骨妨碍钙盐进入软骨和骨骼和骨骼,引起胎儿四肢发育不良、小肢畸形。多引起胎儿四肢发育不良、小肢畸形。多西环素和米诺环素有相同的致畸作用所以禁用。西环素和米诺环素有相同的致畸作用所以禁用。氨基糖苷类的链霉素、庆大霉素类药物可损害氨基糖苷类的链霉素、庆大霉素类药物可损害胎儿第八对脑神经胎儿第八对脑神经,导致先天性耳聋导致先天性耳聋,还可损害还可损害肾脏功能肾脏功能;新霉素可致胎儿骨骼发育异常、骈指、新霉素可致胎儿骨骼发育异常、骈指、肾肺小动脉狭窄、先天性白内障、智力障碍。肾肺小动脉狭窄、先天性白内障、智力障碍。20 大环内酯类，红霉素（大环内酯类，红霉素（FDAFDA为为C C级）。目前尚无资料证级）。目前尚无资料证明本品具有致畸作用。有资料显示，孕早期使用本品明本品具有致畸作用。有资料显示，孕早期使用本品的孕妇未
