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1、复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法复发性流产l复发性流产：2次及2次以上连续的自发性流产l大约5%的育龄夫妻会经历复发性流产l复发性流产的风险随母亲年龄及先前流产次数的增加而升高复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法孕激素对妊娠重要性的作用环节子宫内膜为植入而做准备（分泌
2、的变化）子宫内膜蜕膜化子宫平滑肌弛缓调节细胞免疫从Th1细胞向Th2细胞转换合成孕酮诱导阻断因子(PIBF)复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法Schindler AE et al.Maturitas 2003;46SI:S7-S16.天然孕激素天然孕激素人工合成孕激素人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关结构与孕酮或睾酮相关孕激素的分类孕激素的分类17-羟基孕酮羟基孕酮 19-去甲睾酮去甲睾酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲
3、地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸环丙氯地孕酮醋酸环丙氯地孕酮 甾烷甾烷 甲基炔诺酮甲基炔诺酮诺孕酯诺孕酯孕二烯酮孕二烯酮 19-去甲孕酮去甲孕酮 曲美孕酮曲美孕酮 雌烷雌烷炔诺酮炔诺酮 =醋酸醋酸炔诺酮炔诺酮(NETA)烯丙雌醇烯丙雌醇 孕酮孕酮逆转孕酮逆转孕酮 地屈孕酮地屈孕酮孕激素孕激素孕激素各不相同+有效 无效 不确定/模棱两可equivocal *标准剂量性质地屈孕酮孕酮睾酮和19去甲睾酮衍生物孕酮衍生物抑制排卵 *+雌激素的+雄激素的+胎儿男性化+子宫组织松弛+肾上腺萎缩+发热+凝血+血脂+复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地
4、屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮地屈孕酮黄体酮黄体酮Schindler et al Maturitas 46,Suppl.1,87,2003口服黄体酮口服黄体酮仅在微粒化后才能被生物利用仅在微粒化后才能被生物利用从山药或大豆中从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元提取薯蓣皂甙元黄体酮黄体酮 紫外线照射紫外线照射地屈孕酮地屈孕酮口服低剂量生效口服低剂量生效地屈孕酮地屈孕酮阴道用药可能直接刺激子宫内膜产生类胰岛素生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），该因子可使胚胎着床延迟。口服低剂量
5、生效；吸收快且完全,生物利用度高；单纯的孕激素作用（没有雌激素、雄激素和盐皮质激素的活性，不会生成有雌激素或雄激素活性的代谢物）；对肝脏无影响；不导致嗜睡；服用方便，患者依从性好。复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的安全性及可靠性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法地屈孕酮治疗复发性流产的机制PIBF，Progesterone Induced Blocking Factor 诱导生成封闭抗体诱导生成封闭抗体 支持支持Th2应答为主应答为主(妊娠妊娠-保护性保护性)降低降低NK细胞活
6、性细胞活性 PIBF是胚胎存活的关键是胚胎存活的关键Szekeres-Barth J.Int Immunopharm 2001;1:1037.dNK激活激活dNKP PP P+(34 kDa蛋白质)蜕膜细胞蜕膜细胞孕酮PIBFTh2正常妊娠孕酮PIBFTh1流产Ru 486孕酮PIBF+PIBF抗体Th1流产J:Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001;1:1037.PIBF阳性细胞(%)地屈孕酮浓度 g/ml01020304050601.5361225501000J:Szekeres-Bartho J.Gyn Endo 2001;15(S5):43.Arc
7、k P.22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050对照组应激组应激组15 mg/kg 达芙通应激组50 mg/kg 达芙通应激组200 mg/kg 达芙通*p 0,05*血浆血浆PIBF(ng/ml)对照组应激组应激/地屈孕酮组204060*%封闭抗体封闭抗体对照组应激组应激/地屈孕酮组204060*0369对照组对照组应激组应激组应激应激/地屈孕酮组地屈孕酮组%TNF-细胞*7.5 9.5 10.5妊娠天数*024
8、6%IL-4 细胞*7.5 9.5 10.5妊娠天数Data presented at the 9th World Congress of Gyn.Endocrinol.,Hong Kong,2001.PHAPHA+黄体酮黄体酮PHA+地屈孕酮地屈孕酮地屈孕酮地屈孕酮 浓度浓度.:1=1.5g/ml 2=15g/ml 3=150g/ml 12312350000400003000020000100000IFN (pg/ml)IL-6 (pg/ml)Data presented at the 9th World Congress of Gyn.Endocrinol.,Hong Kong,2001.
9、地屈孕酮地屈孕酮 浓度浓度.:1=1.5g/ml 2=15g/ml 3=150g/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素分裂素分裂素+黄体酮黄体酮分裂素分裂素+地屈孕酮地屈孕酮地屈孕酮对一氧化氮合成的影响促进内皮细胞促进内皮细胞NO合成，增加子宫合成，增加子宫&胎儿胎儿-胎盘血流胎盘血流lNO 是一种“内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)l作用 l舒张母亲-胎盘循环血管l增加子宫&胎儿-胎盘血流l使子宫在分娩前处于静止状态Mamamtavrishvili I et al.International J Gyn&Obs 2000;70(2):105-10
10、5(1)NO维持胎儿维持胎儿-胎盘低血管阻力状态胎盘低血管阻力状态DHD,促进人内皮细胞促进人内皮细胞NO合成合成.Simoncini T et al.Fertil&Steril 2006;86(3):1235-42复发性流产的定义及病因孕酮对复发性流产的作用孕酮的种类和适合治疗复发性流产的孕酮黄体酮和地屈孕酮的比较地屈孕酮治疗复发性流产的机制地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的使用方法地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性约旦一项研究方法：l前瞻性的随机、对照研究l孕妇(35 岁)：与同一配偶有过至少3次连续发生的流产史l仅纳入
11、不明原因的复发性流产妇女 El-Zibdeh 2005地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性治疗：l纳入妇女被随机分为:口服地屈孕酮 10 mg b.i.d.肌肉注射的人绒毛膜促性腺激素(hCG)5000 IU 每4天 除支持护理外无其他的治疗l根据一周内就诊的日期数进行随机分组l一旦确认妊娠，就尽早开始治疗并持续至妊娠第12周l所有的妇女都接受标准的支持护理：复合维生素和建议卧床休息El-Zibdeh 2005地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性治疗：l180名妇女:82名接受地屈孕酮治疗 50名接受人绒毛膜促性腺
12、激素(hCG)治疗 48名未接受除支持护理以外的治疗(对照组)l大多数妇女(90%)接受了7或8周的治疗El-Zibdeh 2005El-Zibdeh 2005地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性13.4%11/8218.0%9/5029.2%14/48El-Zibdeh 2005地屈孕酮地屈孕酮（n=71）hCG人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素（n=41）未治疗的对照组未治疗的对照组（n=34）P值值子痫前症5(7%)2(4.8%)2(5.8%)NS宫内发育迟缓3(4.2%
13、)2(4.8%)3(8.8%)NS产前出血4(5.6%)4(9.7%)3(8.8%)NS早产5(7.0%)4(9.7%)3(8.8%)NS先天性异常2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NSt检验地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性 产科并发症产科并发症El-Zibdeh 2005地屈孕酮（n=71）hCG人绒毛膜促性腺激素（n=41）未治疗的对照组（n=34）P值胎儿窘迫3(4.2%)2(4.8%)2(5.8%)NS剖腹产10(14%)7(17%)6(15%)NS产后出血2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NS围产期死亡2(2.8%)2(4.
14、8%)1(2.9%)NSt检验地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性分娩特征分娩特征地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性结论：l地屈孕酮降低有复发性流产史的妇女自发性流产的发生率l地屈孕酮耐受性良好，并对分娩或妊娠结局没有不良影响El-Zibdeh 2005地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性l 自1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）方法：方法：l通过随访孕期使用地屈孕酮的母亲，系统性的收集关于先天缺陷的数据l数据收集
15、的时间段:1977-2005年l数据来源:l 医务人员的报告，自愿报告系统的报告l 临床研究l 通过Medline,Embase and Reactions 进行搜索，l根据制药质量体系（ICH）临床安全数据管理指南:E2A（速报制度的定义和标准）和E2C（已上市药品的周期性安全数据更新报告）进行处理地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性l 1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）药物接触记录药物接触记录l1977-2005年间l大约 38,000,000名用地屈孕酮治疗的妇女l超过10,000,00
16、0名孕妇使用，胎儿在子宫内有地屈孕酮接触史地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性l 1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）l结果结果l28例报道有先天缺陷 19 例畸形：骨骼系统（4），神经管畸形（2），多种缺陷（4），心脏，面部裂，眼睛（2），肠胃系统，泌尿生殖系统的畸形（3）4 例异常：近视/弱视/折射障碍，听觉障碍，卵巢囊肿，非免疫性水肿 3例女性男性化：雌雄同体，阴蒂增大（2）1例胚胎肿瘤：肾上腺神经母细胞瘤 1例行为偏差：边缘性人格障碍l使用地屈孕酮治疗的最常见适应症为：先兆流产或复发性流产l其中79%的患者使用地屈孕酮是在怀孕的前三个月地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性地屈孕酮治疗复发性流产的可靠性及安全性l 1977年以来报道的孕期使用地屈孕酮发生先天缺陷的数据回顾分析（Queisser-Luft A）结论结论l先天缺陷的发生率极低l无固定模式的异常l地屈孕酮的很多临床适应症本身是与胎儿异常相关的l临床经验未提供证据证明在母亲孕期服用地屈孕酮与先天缺陷存在因果联系复发性流产
