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1、乙型肝炎病毒母婴传播乙型肝炎病毒母婴传播及其阻断及其阻断 乙型肝炎的主要传染源和传播途径乙型肝炎的主要传染源和传播途径n 传染源传染源主要为主要为无症状慢性携带者无症状慢性携带者（AsC，即即HBsAg持续存在持续存在6个月以上、无肝病相关的个月以上、无肝病相关的症状和体征、血清转氨酶正常的慢性症状和体征、血清转氨酶正常的慢性HBV感染感染者）和者）和乙肝患者乙肝患者,其中因其中因AsC数量大、分布广、数量大、分布广、活动如常人活动如常人,为重要传染源。为重要传染源。n传播途径传播途径有有母婴传播母婴传播、日常生活接触传播、日常生活接触传播、胃肠道外传播、性接触传播等。我国胃肠道外传播、性接触
2、传播等。我国40%50%AsC来自母婴传播。来自母婴传播。母婴传播相关统计学研究母婴传播相关统计学研究n据估计美国每年约有据估计美国每年约有1.91.92.22.2万万婴儿生于母亲婴儿生于母亲HBsAgHBsAg阳阳性者。性者。n研究表明研究表明,HBsAg、HBeAg双阳性产妇分娩的新生儿双阳性产妇分娩的新生儿HBV感染率为感染率为80%95%,有有25%可能死于肝硬化和肝可能死于肝硬化和肝癌。癌。nAsC的发生取决于的发生取决于HBV感染时间感染时间 宫内感染高达宫内感染高达100%,新生儿期为新生儿期为90%,2岁为岁为75%80%,35岁为岁为35%45%,614岁为岁为25%,成人为
3、成人为3%(为免疫抑制病人为免疫抑制病人)。u母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母婴传播方式（母婴传播方式（3种）种）n 产前传播产前传播n 产时传播产时传播n 产后传播产后传播 产前传播（宫内感染）产前传播（宫内感染）n概念概念：新生儿出生时从其外周静脉采血测到：新生儿出生时从其外周静脉采血测到HBV复制标志物存在复制标志物存在,且持续阳性且持续阳性3个月以上个月以上,尽尽管同样采用主被动联合免疫管同样采用主被动联合免疫,但近期无免疫效但近期无免疫效果。果。n过去认为宫内传播发生率较低过去认为宫内传播发生率较低,仅为仅为5%15%n近年来研究
4、显示宫内感染率血清学诊断为近年来研究显示宫内感染率血清学诊断为20%34.67%,胎肝组织感染率达胎肝组织感染率达44.4%61.25%u宫内感染已引起高度关注宫内感染已引起高度关注 引起宫内感染的途径：引起宫内感染的途径：n血源性血源性早期研究显示宫内感染为先兆流早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产等导致胎产、早产等导致胎 盘屏障破坏、胎盘裂隙形盘屏障破坏、胎盘裂隙形成成,使胎盘血管破损使胎盘血管破损,母血混入胎血而感染。母血混入胎血而感染。n细胞源性细胞源性近来有学者对近来有学者对HBsAg阳性母阳性母亲不同孕期胎盘亲不同孕期胎盘HBVDNA进行检测进行检测,发现发现HBV感染从胎盘母面到
5、胎儿血管呈渐下降趋势感染从胎盘母面到胎儿血管呈渐下降趋势,绒绒毛毛细血管内皮细胞毛毛细血管内皮细胞HBV感染与宫内感染有关感染与宫内感染有关,并且并且HBV在胎盘组织内的感染有随孕期延长而在胎盘组织内的感染有随孕期延长而增加的趋势增加的趋势,从而证明存在从而证明存在HBV经胎盘各层细经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。宫内传播影响因素宫内传播影响因素n母亲孕期外周血母亲孕期外周血HBsAg滴度、滴度、HBeAg阳性率阳性率及及HBV DNA水平水平以上指标越高以上指标越高,宫内感染宫内感染机会越大。机会越大。n孕期孕期HBV经胎盘感染胎儿的时间主要发
6、生经胎盘感染胎儿的时间主要发生在在孕中期之后到孕晚期孕中期之后到孕晚期（胎盘滋养层逐渐变薄（胎盘滋养层逐渐变薄,使使HBV更容易突破胎盘屏障）更容易突破胎盘屏障）越接近分娩越接近分娩期期,感染感染HBV和母婴传播率越高。和母婴传播率越高。产时传播产时传播n概念概念：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染。渗入胎儿血循环中而造成的感染。n产时传播是母婴传播产时传播是母婴传播最主要最
7、主要的途径。的途径。产后传播产后传播n即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接触而传播。接触而传播。n母乳母乳在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下观点观点:1、HBeAg阳性母亲母乳中阳性母亲母乳中DNA含量较高含量较高,与其血清与其血清中中DNA有关有关;2、初乳中、初乳中HBVDNA较高较高,而而24h后多数母乳未检测到后多数母乳未检测到HBV;3、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并感染发生并无明显差别。无明显差别。u目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫目
8、前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫,不劝阻不劝阻AsC母亲哺乳母亲哺乳,但对于血清学标志物但对于血清学标志物HBsAg、HBeAg及及HBcAg阳性母亲喂奶需慎重考虑。阳性母亲喂奶需慎重考虑。小结小结u产时和产后传播被认为是母婴传播产时和产后传播被认为是母婴传播主要方式。主要方式。经固相放射免疫法对经固相放射免疫法对HBV感染的母婴配对感染的母婴配对研究研究,发现新生儿胃内容物发现新生儿胃内容物HBsAg检测率为检测率为95%,乳汁为乳汁为70%,脐血为脐血为50%,羊水为羊水为33%;用用PCR法检测法检测HBVDNA阳性率阳性率,脐血为脐血为42.9%,母母乳为乳为37.5%,母亲唾液为
9、母亲唾液为10.7%。因此婴儿分娩。因此婴儿分娩过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新生儿感染生儿感染HBV的主要方式的主要方式,同时也表现在同时也表现在HBV感染有家族聚集性。感染有家族聚集性。慢性慢性HBV携带孕妇是否可以携带孕妇是否可以 作为作为剖宫产剖宫产的指征？的指征？n既然产时感染是目前母婴传播的主要途径既然产时感染是目前母婴传播的主要途径,那那么从理论上讲剖宫产可减少新生儿通过产道时么从理论上讲剖宫产可减少新生儿通过产道时吞入有传染性的母亲分泌物和血液的危险。但吞入有传染性的母亲分泌物和血液的危险。但对剖宫产能否减少母婴传播免疫失败有不同
10、的对剖宫产能否减少母婴传播免疫失败有不同的看法。看法。n目前并目前并无确切证据表明剖宫产能进一步减少免无确切证据表明剖宫产能进一步减少免疫阻断失败率疫阻断失败率,因此慢性因此慢性HBV携带孕妇尚不能携带孕妇尚不能作为剖宫产的指征。作为剖宫产的指征。母婴传播阻断母婴传播阻断n 广泛宣传广泛宣传 向向HBsAg阳性的育龄妇女广泛阳性的育龄妇女广泛宣传有关防止宣传有关防止HBV母婴传播的知识母婴传播的知识,应将应将HBV血清学标志物检测列入产前常规检查项目。血清学标志物检测列入产前常规检查项目。n免疫阻断免疫阻断 目前预防乙肝母婴传播较有效目前预防乙肝母婴传播较有效的措施是乙肝免疫球蛋白的措施是乙肝
11、免疫球蛋白(HBIG)和和乙肝疫苗乙肝疫苗联联合免疫。合免疫。联合免疫的优势联合免疫的优势n仅使用乙肝疫苗进行免疫仅使用乙肝疫苗进行免疫,由于抗由于抗-HBs产生需要一定的产生需要一定的时间时间,一般在完成一般在完成3针免疫后针免疫后12月才能产生足够的保月才能产生足够的保护性抗体护性抗体,因此在婴儿半岁内因此在婴儿半岁内,有一段有一段免疫空白时间免疫空白时间,增增加了乙肝母婴传播的机会加了乙肝母婴传播的机会,降低了保护率。降低了保护率。n乙肝免疫球蛋白乙肝免疫球蛋白系经乙肝疫苗免疫健康人后采集的高系经乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白制效价血浆或血清分离
12、提取制备的高效价免疫球蛋白制剂剂,属属被动抗体被动抗体,它主要激活补体系统它主要激活补体系统,在血液、细胞外在血液、细胞外液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用,并能使感并能使感染细胞释放出的染细胞释放出的HBV在进入未感染细胞之前被清除在进入未感染细胞之前被清除,从从而防止和减少正常细胞的感染及病毒在体内的复制。而防止和减少正常细胞的感染及病毒在体内的复制。具体方案如下：具体方案如下：l(1)(1)、对于、对于HBsAg(+)HBsAg(+)、HBeAg(-)HBeAg(-)孕妇所生婴儿孕妇所生婴儿,应用应用乙肝疫苗预防乙肝疫苗预防,每次每次5g,按按0
13、、第、第1月、第月、第6月程序接种。月程序接种。l(2)(2)、对于、对于HBsAg(+)HBsAg(+)、HBeAg(+)HBeAg(+)孕妇所生婴儿孕妇所生婴儿,应用应用联合主动被动免疫联合主动被动免疫即即HBIG+HBIG+乙肝疫苗乙肝疫苗(HBIG(HBIG生后或生后或12h12h内给予内给予,剂量剂量100100200IU,200IU,乙肝疫苗乙肝疫苗24h24h内、在不同部位给予内、在不同部位给予,2,2周后再予周后再予HBIG100HBIG100200IU),200IU),保护率保护率92%92%95%;95%;若单用乙肝疫苗若单用乙肝疫苗,保保护率仅为护率仅为70%70%。母婴
14、传播阻断失败原因母婴传播阻断失败原因n10%20%儿童阻断失败儿童阻断失败n 阻断失败阻断失败是指按照国际通用的是指按照国际通用的0、1、6个月个月方案全程接种乙肝疫苗或联合主动被动免疫方案全程接种乙肝疫苗或联合主动被动免疫,婴儿血清中抗婴儿血清中抗HBs始终阴性或其滴度达不到始终阴性或其滴度达不到保护水平保护水平(抗抗HBs10IU/L)。n母婴传播阻断母婴传播阻断失败原因失败原因为为:1、宫内传播、宫内传播 2、机体因素、机体因素 3、病毒变异、病毒变异 1、宫内传播、宫内传播n应用乙肝疫苗和应用乙肝疫苗和(或或)HBIG可阻断产时、产后所致母婴可阻断产时、产后所致母婴传播传播,但对宫内传
15、播则无能为力。但对宫内传播则无能为力。n研究证明其机制为免疫耐受研究证明其机制为免疫耐受免疫耐受免疫耐受是机体免疫是机体免疫系统在接触某种抗原产生的特异性免疫无应答状态系统在接触某种抗原产生的特异性免疫无应答状态,个个体发育越早体发育越早,免疫耐受诱导成功率越高。免疫耐受诱导成功率越高。nHBV宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和Th1、Th2型细胞因子型细胞因子反应均呈低下反应均呈低下Th1型细胞因型细胞因子低下使机体不能清除病毒、子低下使机体不能清除病毒、Th2型细胞因子低下与型细胞因子低下与机体对乙肝疫苗的无应答、不能产生抗机体对乙肝疫苗的无应
16、答、不能产生抗HBs有关。有关。n宫内传播是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要宫内传播是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因。原因。2、机体因素、机体因素n乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体(MHC)依赖的显性遗传依赖的显性遗传,研究表明不同地区无研究表明不同地区无(低低)应答者的应答者的MHC表现型不相同表现型不相同,推测可能推测可能与与这些这些MHC表现型机体抗原特异性表现型机体抗原特异性Th细胞活性细胞活性的缺陷有关。的缺陷有关。n另外另外HIV、HCV、CMV等感染后等感染后,使机体免疫功使机体免疫功能低下能低下,对乙肝疫苗也可能呈无对乙肝疫苗也可能呈无(低低)应答。应答。3、病毒变异、病毒变异n1990年意大利学者年意大利学者Carman首次报道使用乙肝首次报道使用乙肝疫苗后出现疫苗后出现a决定簇变异逃逸变异株决定簇变异逃逸变异株,S基因变基因变异特别是异特别是a决定簇变异决定簇变异引起广泛重视。引起广泛重视。n已发现多个变异位点已发现多个变异位点,其中最常见是其中最常见是HBV第第587位碱基鸟嘌呤位碱基鸟嘌呤(G)被腺嘌呤被
