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1、细菌耐药细菌耐药 固有耐药（固有耐药（intrinsic resistance)细菌染色体决定，代代相传的天然耐细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。药。获得耐药（获得耐药（acquired resistance)细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力抗力。细菌耐药细菌耐药 耐药机制：耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。）降低抗生素在菌体内积聚。a 改变外膜通透性。改变外膜通透性。b 增强外流（
2、增强外流（efflux），使进入菌体内），使进入菌体内 抗生素迅速外流抗生素迅速外流。内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合蛋白（蛋白（PBPsPBPs），），与与-内酰胺类具高度亲内酰胺类具高度亲和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡常见耐药菌感染的治疗现状当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌G+球菌球菌lMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西
3、林金黄色葡萄球菌）lMRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）球菌）lVRE（耐万古霉素肠球菌）（耐万古霉素肠球菌）当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌G-杆菌杆菌l肠杆菌科肠杆菌科：lESBL（超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶）肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等lAmpC（染色体介导染色体介导I型型-内酰胺酶）内酰胺酶）阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等、弗劳地枸橼酸杆菌等 l非发酵菌属（非发酵菌属（多重耐药）多重耐药）铜绿假单胞菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌第第 三三三三 代头孢菌素代头
4、孢菌素代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后过度使用后的过度使用后的选择作用选择作用选择作用选择作用G-G+产产产产 ESBLL 的的的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌伯菌伯菌 等等等等高产高产高产高产 AMP CAMP C 酶酶酶酶的的的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌酸菌，沙雷氏菌MRSAMRSAVREVRE对第三代，及第对第三代，及第对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代
5、头孢菌素及对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素PRSP细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生靶点改变靶点改变孔蛋白改变孔蛋白改变主动外排主动外排其他机制其他机制细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制外排泵作用外排泵作用:假单胞菌假单胞菌耐
6、药机制之一耐药机制之一Adapted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞质外周胞质连接体脂蛋白(Mex A)细胞质膜外排泵外排泵(Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白2024-1-3细胞外膜、细胞壁细胞外膜、细胞壁细胞膜细胞膜OprD22024-1-3 靶位蛋白的改变靶位蛋白的改变 细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨
7、基苷类等抗菌药大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力细菌合成蛋白质的能力 耐药金葡、耐药表葡、耐药金葡、耐药表葡、耐药肺炎链球菌耐药肺炎链球菌PBPs结构改变，并与结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降内酰胺药物亲合性下降 耐药金葡（耐药金葡（MRSA）:PBP2a内酰胺酶内酰胺酶-最主要的灭活酶最主要的灭活酶1.内酰胺酶内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类是微生物所产生破坏青霉素类头孢菌素类等活性的物质，包括所有头孢菌素类等活性的物质，包括所有-内内酰胺酶，如广谱酰胺酶，如广谱-内酰胺酶、内酰胺
8、酶、AmpC酶、酶、超广谱超广谱-内酰胺酶，金属内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，内酰胺酶等，目前已发现目前已发现300多种多种2.细菌产生细菌产生内酰胺酶是细菌内酰胺酶是细菌对对内酰胺类内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein)PBP-存在于细菌细胞内膜的能与存在于细菌细胞内膜的能与-内酰胺内酰胺类抗生素结合的蛋白质。类抗生素结合的蛋白质。4-8种。种。PBP1-3：细菌维持生命所必需。：细菌维持生命所必需。PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。：影响细菌生长，形成原生质球。PB
9、P2：维持细菌形态，细菌变圆。维持细菌形态，细菌变圆。PBP3：与细菌分裂繁殖有关。与细菌分裂繁殖有关。B内酰胺酶内酰胺酶肽糖层肽糖层细胞浆膜层细胞浆膜层青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白革兰阳性菌的结构革兰阳性菌的结构-内酰胺类抗生素革兰阴性菌的结构革兰阴性菌的结构Porin通道通道细胞壁细胞壁B内酰胺酶内酰胺酶肽糖层肽糖层细胞膜层细胞膜层青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素广谱广谱内酰胺酶内酰胺酶广谱酶广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青主要灭活青霉素和霉素和 一、二代头孢一、二代头孢对三代头孢菌素对三代头孢菌素无水解作用无水解作用超广谱超广谱内酰胺酶内酰
10、胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因内酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，突变而来，能水解能水解-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 临床对临床对内酰胺类耐药，呈内酰胺类耐药，呈多重耐药多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感对酶抑制剂敏感ESBLs的靶抗生素的靶抗生素 头孢泊肟头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)头孢
11、他啶头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松头孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南氨曲南(aztreonam)(ATM)产产ESBLS的可能原因的可能原因1.与应用三代头孢菌素过多有关与应用三代头孢菌素过多有关（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）2.与病人免疫功能有关与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童）中性粒细胞减少者（尤其是儿童）肿瘤病人（放、化疗）肿瘤病人（放、化疗）慢性病病人慢性病病人 住院较久者住院较久者 长期预防性用药者长期预防性用药者ESBLs的辩认的辩认
12、:耐药性特点耐药性特点 肠杆菌科细菌尤其大肠肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药头孢呋新耐药 酶抑制剂酶抑制剂,头孢西丁部分有效头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感亚胺培南敏感 临床治疗效果不好临床治疗效果不好ESBLs的治疗对策的治疗对策(1)(1)三代头孢菌素：三代头孢菌素：CTX和和CAZ耐药率高耐药率高(2)四代头孢菌素：四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分耐药率不很高，对部分ESBLs稳定稳定(3)头霉素有效，头霉素有效，但但MIC90值为值为 256 g/m
13、l，耐药率为耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋，可能是由于细菌外膜孔蛋白的缺失造成的白的缺失造成的(4)泰能泰能是目前对产是目前对产ESBLs细菌最细菌最有效有效的的内内酰胺抗菌药物酰胺抗菌药物ESBLs的治疗对策的治疗对策(2)(5)含酶抑制剂的复合制剂：含酶抑制剂的复合制剂：耐药率较低，但中敏率较高，分别为耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22%和和28%，可能是细菌同时产生一定量的，可能是细菌同时产生一定量的TEM-1和和SHV-1而造成对复合制剂耐药程而造成对复合制剂耐药程度的增加。度的增加。在用复合制剂治疗时需适当增加剂量在用复合制剂治疗时需适当增加剂量ESBL()菌株的治疗建议
14、菌株的治疗建议 使用复合药：头孢哌酮使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 严重感染严重感染:美罗培南，亚胺培南美罗培南，亚胺培南 三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产环丙不适于产ESBLs菌株感染的治疗，菌株感染的治疗，尤其是环丙，除非药敏证明是敏感的尤其是环丙，除非药敏证明是敏感的AmpCAmpC酶及耐药特点酶及耐药特点(1)AmpC酶酶 由由ampC基因编码产生基因编码产生(2)ampC基因表达同时受基因表达同时受ampD，ampR，ampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的代等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶表酶
15、(3)属于染色体属于染色体Bush1型酶或型酶或Ambler C 类酶类酶AmpCAmpC酶及耐药特点酶及耐药特点 AmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素：青霉素类青霉素类 耐药耐药 头霉素类头霉素类 耐药耐药 1,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 耐药耐药 单环类单环类 耐药耐药 加酶抑制剂复合药加酶抑制剂复合药 耐药耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。可分为诱导型，结构型和质粒型。耐甲氧西林金葡菌感染耐甲氧西林金葡菌感染MRSA MRSA多发于：多发于：免疫缺陷者免疫缺陷者大面积烧伤大面积烧伤大手术后患者大手术后患者长期住院及老年患者长期住院及老年患者 MRSA极易导致感极易导致感染的流
16、行和暴发染的流行和暴发MRSA传播传播主要通过医护人员的手，主要通过医护人员的手，在患者、医护人员、患者在患者、医护人员、患者间播散，另外，衣物、敷间播散，另外，衣物、敷料等物品可携带料等物品可携带MRSA，促进促进MRSA在院内的流行在院内的流行病人一旦感染或携带病人一旦感染或携带MRSA，该菌可存在于患，该菌可存在于患者身上达数月之久者身上达数月之久。耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古、最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古、替考拉宁、利奈唑胺替考拉宁、利奈唑胺 如严重感染（败血症、心内膜炎），联用如严重感染（败血症、心内膜炎），联用利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活性；性；联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一步，万古为干扰其第二步）或阿米卡星步，万古为干扰其第二步）或阿米卡星 肠球菌感染（1）敏感株：青霉素、氨苄西林或氨苄西林-舒巴坦，联用氨基糖苷类；头孢硫咪、头孢匹罗，可与氨基糖苷类联用。肠球菌感
