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1、维维A酸类在银屑病及重症角化酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用性皮肤病的临床应用上世纪上世纪20年代，人们从认识视黄醇（年代，人们从认识视黄醇（Retinol，维生素维生素A）开始了解其对上皮细胞的增殖与分）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研酸及其化合物的研究究 Karrer（1921）测出了维生素）测出了维生素A的结构式的结构式 1925年年Wolbach发现了维生素发现了维生素A缺乏后的一系列皮缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状肤黏膜的症状 1942年维生素年维生素A人工合成人工合成 1955年年13-顺维甲酸被人工合成顺维甲酸被人
2、工合成 1968年年Roche公司研制维生素公司研制维生素A，合成了以，合成了以1500余种余种化合物统称为化合物统称为Retinoids 1972年年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合（在中国上市应用约在（在中国上市应用约在80年底末，年底末，90年代初）年代初）维维A酸类药物的分类酸类药物的分类根据目前的研究进展，将维根据目前的研究进展，将维A酸分为三代酸分为三代第一代维第一代维A甲酸：甲酸：代表代表 全反式维甲酸（维全反式维甲酸（维A酸）酸）13-顺维甲酸（异维顺维甲酸（异维A酸）酸）维胺脂维胺脂 口服吸收差，临床效能低，以外用为主（维胺口服吸收
3、差，临床效能低，以外用为主（维胺脂）脂）第二代维第二代维A酸类（单芳香族维酸类（单芳香族维A酸）酸）乙曲替脂（乙曲替脂（Ertetinate,Tigason）乙曲替酸（乙曲替酸（Acitritine,Neotigation）1997年年6月月FDA核准由此替代核准由此替代Tigason 口服吸收好，疗效是第口服吸收好，疗效是第1代的代的10倍（效能）副倍（效能）副作用也明显增大作用也明显增大第三代第三代 -芳香维芳香维A酸乙脂（酸乙脂（Arotinoidethylester，Aroshen）阿达帕林（阿达帕林（Adapalene）他扎罗汀（他扎罗汀（Tazarotene）贝扎罗汀（贝扎罗汀（B
4、exarotene）1999，FDA推荐用于推荐用于CTCL药代动力学药代动力学维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约1小时小时异维异维A酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约20小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应（first-pass）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合率为率为99%，其主要代谢物为，其主要代谢物为4氧异维氧异维A酸（酸（4-oxoisotretinoin）经尿类中排泄）经尿类中排泄终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持2天，
5、异维天，异维A酸约为酸约为10天，建议在一个月内避孕天，建议在一个月内避孕乙曲替酸，乙曲替脂乙曲替酸，乙曲替脂口服吸收好，尤其是与食物共服可增加口服吸收好，尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸倍的吸收率，但吸收率有明显的个体差异收率，但吸收率有明显的个体差异乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮倍，尤其在皮下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达120-160天，天，而乙曲替酸约为而乙曲替酸约为2天天警示：停药后警示：停药后3年可以怀孕（美国）欧洲为年可以怀孕（美国）欧洲为2年年维维A酸作用酸作用-1调节调节KC的增殖与分化，调节的增
6、殖与分化，调节KC的终末分化，抑的终末分化，抑制其增殖制其增殖抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，抑制皮脂腺细胞合成功能抑制皮脂腺细胞合成功能抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成与明胶酶的合成维维A酸作用酸作用-2抑制色素的形成抑制色素的形成 抑制色素及色素细胞在抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程中的转移过程 抑直酪胺
7、酸酶的活性，减少黑色素的形成抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成免疫调节免疫调节 抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量 辅助抗体形成辅助抗体形成维维A酸作用酸作用-3抗肿瘤及增生作用抗肿瘤及增生作用 抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑制蛋白合成，发挥抗增生作用。制蛋白合成，发挥抗增生作用。抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复能力，发挥抗癌作用。能力，发挥抗癌作用。美国美国FDA核准用于治疗的疾病核准用于治疗的疾病银屑病：银屑病：浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑
8、块型银屑浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病病寻常痤疮：寻常痤疮：囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮皮肤皮肤T细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma,CTCL）维维A酸类在皮肤病临床中的应用酸类在皮肤病临床中的应用重度痤疮重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮银屑病银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病角层下脓疱病角层下脓疱病角化异常性皮肤病角化异常性皮肤病鱼鳞病鱼鳞病张锡宝张锡宝 曾抗曾抗 温炬温炬 等等 角膜
9、炎角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志，中华皮肤科杂志，2004，37；387-89。张锡宝张锡宝 何玉清何玉清 罗权罗权 阿维阿维A治疗治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病，例表皮松解角化过度型鱼鳞病，中华皮肤科杂志，中华皮肤科杂志，2005，38：688。毒副作用毒副作用1.致畸致畸 心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等死胎等 第一代：停药至少第一代：停药至少1个月方可妊娠个月方可妊娠 第二代：停药第二代：停药2年至年
10、至3年方可妊娠（美国年方可妊娠（美国FDA3年，欧洲年，欧洲2年）年）2.皮肤及黏膜皮肤及黏膜皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（Retinoid dermatitis）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛掌针刺样疼痛黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼；眼；胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降；胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降；毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎；毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊
11、炎；指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加 王艳芳王艳芳 陈晓滢陈晓滢 张锡宝张锡宝 等等 角膜炎角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。中华护理杂志。2005，40：366-67。2。皮肤及黏膜副作用。皮肤及黏膜副作用光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的报告；口唇复发性疱疹，由Isotretinoin口服引起的报告；BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil,prochlorperazine,and topical tretinoin;
12、Pharmacotherapy,.2001,21(2);258-60.Yazici AC,et al;Recurrent herpes labialis during isotretinoin therapy:is ther a role for photosensitivity,I Eur Dermatol Venereol 2006,20(1),93-95.3.中枢神经系统中枢神经系统头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、部分可头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、部分可能产生抑郁（极少自杀倾向），偶有颅内能产生抑郁（极少自杀倾向），偶有颅内高压、假性脑瘤高压、假性脑瘤4.代谢代谢甲状腺功能低下甲状腺功能
13、低下糖尿病糖尿病高尿酸血症（痛风）高尿酸血症（痛风）高钙血症高钙血症5.骨骼与肌肉系统（慢性毒性）骨骼与肌肉系统（慢性毒性）骨痛、肌痛、关节疼痛骨痛、肌痛、关节疼痛骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化（骨骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化（骨化）化）外周肌腱、韧带钙化（骨化）外周肌腱、韧带钙化（骨化）骨生长迟缓、骨垢闭合、骨质疏松骨生长迟缓、骨垢闭合、骨质疏松实验室检查异常实验室检查异常1.血脂异常血脂异常 高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤 胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升 高密度脂蛋白下降高密度脂蛋白下降2.肝功异常（多为
14、一过性）肝功异常（多为一过性）AST、ALT上升上升 碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升 胆红素上升、中毒性肝炎（少见）胆红素上升、中毒性肝炎（少见）3.血液系统异常血液系统异常白细胞下降白细胞下降粒细胞下降粒细胞下降血小板减少血小板减少血小板增多（罕见）血小板增多（罕见）银屑病治疗机理银屑病治疗机理确切机理不清楚确切机理不清楚可能机理：可能机理：调节表皮调节表皮KC的分化的分化减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度调节免疫功能，抑制皮损（表皮、真皮）调节免疫功能，抑制皮损（表皮、真皮）的炎症反应的炎症反应温炬，张锡宝，罗权。阿维温炬，张锡宝，罗权。
15、阿维A治疗前后对银屑病患者治疗前后对银屑病患者VEGF表达的影响，中华皮肤科杂志，表达的影响，中华皮肤科杂志，2006，38，540-43。临床应用临床应用斑块型银屑病斑块型银屑病初始剂量初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重）体重视情况可加大剂量视情况可加大剂量一般起效时间为一般起效时间为7-10天天与与MTX相比更为安全，特别为外周血像无急性效相比更为安全，特别为外周血像无急性效应应当安全控制症状后，可减量至每日当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔或隔日日20mg临床应用临床应用脓疱性银屑病脓疱性银屑病初始剂量初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重）
16、体重视情况可加大剂量视情况可加大剂量一般起效时间为一般起效时间为10天天当安全控制症状后，可减量至每日当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔日或隔日20mg朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维A治疗掌跖脓庖病治疗掌跖脓庖病68例，中华皮肤科杂志，例，中华皮肤科杂志，2005，38，653。临床应用临床应用脓疱性银屑病脓疱性银屑病总例数：总例数：68男男31，女，女37年龄年龄17-63，平均：，平均：41。6病期：病期：1月月-11年；年；26例患者一年以上。例患者一年以上。临床应用临床应用脓疱性银屑病脓疱性银屑病用法：用法：0.5-0.75mg/kg/dayMax:50mg/dayDuriation of treatment:4 weeks;Maintance:10mg/day;Duriation of maintance;12 weeks临床应用临床应用脓疱性银屑病脓疱性银屑病Response:Cured:49/72%;Good response:12/17.6%;Mild:6/8.8%;Fair:1/1.5%临床应用临床应用脓疱性银屑病脓疱性银屑病Sid
