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1、第三讲第三讲原料药质量控制及稳原料药质量控制及稳定性资料要求解读定性资料要求解读目录目录l一、前言一、前言l二、质量控制部分二、质量控制部分l三、稳定性研究部分三、稳定性研究部分l四、总结与说明四、总结与说明一、前言一、前言l 质量标准-质量保证体系的重要组成部分。l 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。l 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。l 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。l 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定约束力。l 稳定性研究-揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的
2、情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。前言l 质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 质量标准质量标准-药物研发中的药物研发中的“质量显示器质量显示器”设计控制设计控制-通盘思考、筛选优化、放大验证、确定通盘思考、筛选优化、放大验证、确定 目标目标-药品及工艺药品及工艺 过程控制过程控制-科学可行的制备工艺科学可行的制备工艺(GMP(GMP、SOP)SOP)有效的中间体质量控制方法有效的中间体质量控制方法 重点控制重点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保 持品质持品质原料药质量控制体系原料药质量控制体系物料/包
3、材控制生产过程控制终产品控制中间体控制和检测过程控制环境控制工艺参数CTD格式中的质量控制及稳定性研究格式中的质量控制及稳定性研究不仅是格式化的要求与国际接轨的不仅是格式体现了全面、系统的药品质量控制体系二、质量控制部分二、质量控制部分l基本要求l解读与分析l问题与讨论基本结构基本结构CTD格式3.2.S.4原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品附件2格式10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品
4、。12.样品检验报告书3.2.S.4.1质量标准质量标准l 基本要求：基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架 期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别有关物质晶型残留溶剂含量解读与分析解读与分析l 放行标准与货架期标准l CTD表格式的质量标准，有别于以往的Chp格式l 原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目 注射剂、口服、外用 晶型、粒度l SFDA审定颁布Chp格式的标准，申报时需在CDE网站电子提交3.2.S.4.13.2.S.4.2分析方法分析方法基本要求基本要求l 质量标准中各项目
5、的具体检测方法l 质量和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法l SOP格式的分析方法，有别于以往的Chp格式解读与分析解读与分析 CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件。l 标准化规范了检验操作可靠检测结果的保障l 质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现3.2.S.4.2问题讨论问题讨论分析方法选择的相关考虑l 常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。l 分析方法应尽量简便、快捷、先进。l 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。l 注意质量标准中个方法的互补性。l 针
6、对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则3.2.S.4.23.2.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证 基本要求基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、Chp附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性解读与分析解读与分析l 验证内容与结果：根据检测项目的要求、结合检测方法的特点，全面、针对性的验证方法的可行性。l 原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证。l 可不验证：现行版Chp凡例和附录收载的常规项目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、
7、pHl 资料要求同制剂3.2.S.4.33.2.S.4.4批检验报告批检验报告基本要求基本要求l 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。解读与分析解读与分析l 目的：依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果的数据汇总。l 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。l 样品应能够代表上市产品的质量。3.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据基本要求基本要求l 标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、限度制定的依据和合理性。l 产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的
8、产品质量情况，包括与已上市产品进行的质量对比研究资料及结果。解读与分析解读与分析l 从项目设置、分析方法和限度三方面论述质量标准能否有效控制药品质量。l 自制品的批数、批号、批产量，市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。l 报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。l 关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究。3.2.S.4.5问题与讨论问题与讨论 1、质控项目选择的相关考虑、质控项目选择的相关考虑 2、标准限度确定的相关
9、考虑、标准限度确定的相关考虑 3、如何实现杂质的全面控制、如何实现杂质的全面控制3.2.S.4.5问题讨论问题讨论1、质控项目选择的相关考虑、质控项目选择的相关考虑l 参考标准要素，设置常规研究项目。l 充分考虑品种特点，结合CMC研究结果，确定针对性的质 控项目。l 注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。l 关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。l 跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断 提升质控水平。l 根据上市后的变更情况，必要时调整质量控制的相关内容。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A3.2.S.4.5问题讨论问题讨论
10、2、标准限度确定的相关考虑、标准限度确定的相关考虑l 基于对药品安全性和有效性的考虑l 药典标准l 相关研究资料，与原研产品的质量对比l 用于毒理和临床研究用样品的试验数据l 加速试验和长期试验的稳定性研究结果l 生产工艺、分析方法可能波动的合理范围 SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A3.2.S.4.5问题讨论问题讨论3如何实现杂质的全面控制？如何实现杂质的全面控制？3.2.S.4.5杂质谱分析杂质谱分析杂质控制理念的变迁3.2.S.4.5杂质谱控制杂质控制纯度控制第二次飞跃第一次飞跃杂质谱 各种杂质及总量 各种杂质可能的来源杂质谱分析的检测手段杂质谱分析的检
11、测手段3.2.S.4.5杂质挥发性杂质无机杂质有机杂质残留溶剂其他HS-GCGC-MSRP-HPLC互补方法梯度洗脱不同检测器HPCE颜色控制HPGPCHPTLC离子色谱ICP-MS杂质谱分析的切入点杂质谱分析的切入点l依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质l基于结构特征，分析可能得降解产物l通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出l与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂质异同l3.2.S.4.51、强制降解、强制降解l 确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径l 用于检测方法的专属性验证l 更好的了解药物分子内在的稳定性情况试验设计：试验设计：l 样品：一批l 试验内容：热（高于加速试验温度10
12、，如50、60）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等l 样品状态：固体，溶液或混悬液 ICH Q1A（R2）3.2.S.4.5强制降解强制降解 指导原则中并未明确具体的试验条件指导原则中并未明确具体的试验条件（强度、持续时间），需研究者根据（强度、持续时间），需研究者根据药物的化学结构特征进行设计、试验，药物的化学结构特征进行设计、试验，选择适度的降解条件。选择适度的降解条件。3.2.S.4.5Enalapril Maleate的强制降解试验的强制降解试验溶液状态降解条件降解情况酸水解0.1N稀盐酸，80下18h约降解20%，降解产物为、碱水解0.1N氢氧化钠水溶液，80下3h完全降解
13、为氧化30%双氧水，5天无明显降解光照2mg/ml的水溶液和0.1N稀盐酸，分别在40下进行白炽光1.25106 Lxh、紫外光210Wh/m2仅在酸溶液中产生降解产物、3.2.S.4.5固体状态降解条件降解情况热50下2个月无明显降解光照在40/RH75%的湿热条件下进行光照试验无明显降解湿热40/RH75%下试验3个月降解产物、2、杂质谱分析、杂质谱分析甄别需要重点控制的遗传毒性杂质甄别需要重点控制的遗传毒性杂质毒物数据库中的警惕结构！3.2.S.4.5信息链接信息链接EMA/CHMP遗传毒性杂质限度指导原则l 基本思路 以“可引起遗传毒性的结构”数据库为依托。根据有机化学原理，分析、甄别
14、API合成、纯化和贮藏过程中可能产生实际和潜在的含有相同结构单元的杂质。l 按风险级别分类管理 有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法，计算“每日最大允许暴 露量”（PDE）无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物 替代研究，消除杂质 如无法避免，CMC控制在“合理可行的最低限量（ALARP）”l 评估遗传毒性杂质的决策树 3.2.S.4.53、杂质谱分析、杂质谱分析甄别不适宜的合成路线甄别不适宜的合成路线3.2.S.4.54、杂质谱分析、杂质谱分析建立针对性控制特定杂质的分析方法建立针对性控制特定杂质的分析方法 某药物，基于工
15、艺的杂质谱分析可能产生双氮杂质B，但起初建立的分析方法未检测到，鉴于其遗传毒性，重新建立针对性方法检出，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照品法，ppm水平）。从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法杂质杂质研究中科学的思维模式研究中科学的思维模式3.2.S.4.55、金属试剂残留量控制、金属试剂残留量控制 Chp重金属检查法 远远不够的措施 某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE10g或浓度1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制钯残留量。3.2.S.4.5信息链接信息链接EMA/CHMP金属催化剂或金属试剂
16、残留量限度规定指导原则l 按风险级别分类管理 第1类金属：具有显著安全性担忧。已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh、Ru、Os 1C亚组：Mo、Ni、Cr、V 第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等 第3类金属：安全性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn等。l 限度控制 允许日接触量（permitted daily exposure,PDE）浓度限制（Concentration Limits）浓度限度（ppm）=PDE(g/天)/每日给药量（g/天）3.2.S.4.5EMA/CHMP分析方法分析方法l合适的、经验证的、专属性的方法 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法 对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限lChp重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。3.2.S.4.53.2S.5对照品基本要求基本要求l 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。l 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。解读与分析解
