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1、儿童药物儿童药物临床试验与伦理临床试验与伦理药物不良反应监测药物不良反应监测v有调查在分析有调查在分析2岁以下儿童死亡及伤害的岁以下儿童死亡及伤害的 原因中，药物不良反应是一个醒目的因原因中，药物不良反应是一个醒目的因 素。儿童服药不良反应率达到素。儿童服药不良反应率达到12.9%，新生儿是新生儿是24.4%，而成人只有，而成人只有6.9%。药物不良反应监测药物不良反应监测炎琥宁注射剂（炎琥宁注射剂（2009.09）v主要成分：主要成分：穿心莲提取物穿心莲内酯穿心莲提取物穿心莲内酯v适应症：适应症：病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染v不良反应：不良反应：过敏性休克（过
2、敏性休克（27%）；呼吸困难、）；呼吸困难、窒息、呼吸衰竭等；剥脱性皮炎、重症药疹等；窒息、呼吸衰竭等；剥脱性皮炎、重症药疹等；低血压、四肢麻痹、昏迷、药物性肝炎等。低血压、四肢麻痹、昏迷、药物性肝炎等。v 严重病例中，严重病例中，53%的患者为的患者为14岁以下儿童岁以下儿童4 v 国家食药监局称，国家食药监局称，2007年曾对尼美舒利的安全性进行评估，根据年曾对尼美舒利的安全性进行评估，根据专家意见修订说明书，采取限制措施，如禁用于专家意见修订说明书，采取限制措施，如禁用于1岁以下儿童；岁以下儿童；限制儿童用药剂量；限制儿童退热治疗疗程在限制儿童用药剂量；限制儿童退热治疗疗程在3天内；补充
3、长期天内；补充长期用药应监测肝功能等警示信息等。用药应监测肝功能等警示信息等。v 近期，综合国内外研究、监测、监管、专家意见和临床用药等情近期，综合国内外研究、监测、监管、专家意见和临床用药等情况，为保证临床用药安全，国家食品药品监管局对尼美舒利采取况，为保证临床用药安全，国家食品药品监管局对尼美舒利采取修改说明书、限制适应症、限制适用人群的相应措施。包括将尼修改说明书、限制适应症、限制适用人群的相应措施。包括将尼美舒利口服制剂对儿童禁用年龄从美舒利口服制剂对儿童禁用年龄从1岁提高到岁提高到12岁；作为抗炎镇岁；作为抗炎镇痛的二线用药，只能在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情痛的二线用药，只
4、能在至少一种其他非甾体抗炎药治疗失败的情况下使用；规定最大单次剂量不能超过况下使用；规定最大单次剂量不能超过100毫克，疗程不能超过毫克，疗程不能超过15天等。天等。问问 题题 追追 踪踪1儿童不是成人的儿童不是成人的缩影缩影3儿童的机体状况儿童的机体状况可影响药物的代可影响药物的代谢和药效谢和药效身高、体重、脏器身高、体重、脏器机能（解剖、生理机能（解剖、生理、生化、代谢、分、生化、代谢、分泌功能、酶泌功能、酶）2儿童生长期分为儿童生长期分为新生儿期、婴、新生儿期、婴、幼儿期、学龄前幼儿期、学龄前期、学龄期、少期、学龄期、少年期等生长阶段年期等生长阶段对乙酰氨基酚、氯霉素、四环素对乙酰氨基酚
5、、氯霉素、四环素问问 题题 追追 踪踪1期临床试验结期临床试验结果基本来自于成果基本来自于成人数据人数据3药品说明书缺少药品说明书缺少儿童适应症、剂儿童适应症、剂量量2绝大多数药品上绝大多数药品上市前未进行儿童市前未进行儿童临床试验临床试验缺乏儿童疗效和安全性数据缺乏儿童疗效和安全性数据药品说明书标注不明确药品说明书标注不明确v药品说明书是医师处方、药师审方和患者安全、药品说明书是医师处方、药师审方和患者安全、有效用药的依据有效用药的依据v常用药品说明书中，儿童用药缺项率高达常用药品说明书中，儿童用药缺项率高达53.8%53.8%v药品说明书常有这样的标识药品说明书常有这样的标识12岁以下儿童
6、没岁以下儿童没有相关资料！儿童酌减！遵医嘱？有相关资料！儿童酌减！遵医嘱？v中成药的药品说明书中，缺项更加严重。中成药的药品说明书中，缺项更加严重。“用用法用量法用量”项目大都为项目大都为“儿童酌减儿童酌减”、“儿童慎儿童慎用用”、“遵医嘱遵医嘱”等模糊词句等模糊词句v儿科医师临床用药只能根据成人数据推算，儿科医师临床用药只能根据成人数据推算，或或者参考国外资料，或者凭经验者参考国外资料，或者凭经验儿童用药规格少、剂型少儿童用药规格少、剂型少儿童用药品种缺乏儿童用药品种缺乏v在上海市药品公共采购平台的在上海市药品公共采购平台的4.44.4万条药品目万条药品目录中，儿童用药仅录中，儿童用药仅22
7、462246个，其中个，其中80%80%是中药制是中药制剂，西药类剂，西药类儿童儿童约占总品种数的约占总品种数的1%1%左左右。右。儿童用药现状儿童用药现状中国中国儿童用药现状儿童用药现状美国美国v19881988年全美调查结果，全国仅有年全美调查结果，全国仅有30%30%的药物获的药物获得得FDAFDA批准可在儿童中使用批准可在儿童中使用,而在临床中广泛使而在临床中广泛使用的药物大多数没有前期在儿童这一特殊人群用的药物大多数没有前期在儿童这一特殊人群中经过试验，其药物标签上亦无中经过试验，其药物标签上亦无FDAFDA的批准可的批准可用于儿童。用于儿童。v儿童疾病谱的改变：儿童疾病谱的改变：2
8、型糖尿病、高血压、高脂血症、抑郁症等型糖尿病、高血压、高脂血症、抑郁症等v治疗：治疗：20022005年间，年间，口服降糖药物的使用口服降糖药物的使用 青少年男性中增加青少年男性中增加39%，青少年女性中增加青少年女性中增加166%；降脂药物的使用在儿科患者中增加降脂药物的使用在儿科患者中增加15%。v问题：资料有限，经验有限。问题：资料有限，经验有限。儿科药物临床试验迫在眉睫儿科药物临床试验迫在眉睫儿童用药安全儿童用药安全儿童药物临床试验的困惑儿童药物临床试验的困惑v生产商动力不足：生产商动力不足：试验费用高，而儿科用药市场小试验费用高，而儿科用药市场小v临床试验难度大：临床试验难度大：招募
9、足够的病例、足够数量的标本，尤其招募足够的病例、足够数量的标本，尤其是血样；高灵敏度的检测方法；家长接受度是血样；高灵敏度的检测方法；家长接受度v相关的伦理问题复杂：知情同意相关的伦理问题复杂：知情同意v专业机构、研究者少：专业机构、研究者少：有资质的、且对儿科药物临床试验感兴趣有资质的、且对儿科药物临床试验感兴趣 招招 募募 困困 难难v医患矛盾：理解、信任、参与；医患矛盾：理解、信任、参与；v家庭背景：独生子、家庭为中心的决策模式、家庭背景：独生子、家庭为中心的决策模式、文化习俗、教育程度文化习俗、教育程度v试验的特性：风险、不确定性（随机性）、试验的特性：风险、不确定性（随机性）、个人无
10、获益个人无获益v儿童的本能：畏惧医院、抽血、依从性差、儿童的本能：畏惧医院、抽血、依从性差、脱落率高脱落率高临床儿科用药现状临床儿科用药现状说明书信息不全说明书信息不全超适应症超适应症超剂量超剂量药物管理药物管理临床指导临床指导伦理伦理应该怎样做应该怎样做法律法律只能做什么只能做什么儿童药品相关法规儿童药品相关法规-美国美国儿童药品相关法规儿童药品相关法规-欧盟欧盟儿童药品相关法规儿童药品相关法规-中国中国药物临床试验基地药物临床试验基地儿童药物临床试验的设计儿童药物临床试验的设计v一般应首先在动物中进行安全性研究，然后按一般应首先在动物中进行安全性研究，然后按照成人、年长儿童、年幼儿童的顺序
11、进行研究照成人、年长儿童、年幼儿童的顺序进行研究v特殊情况允许直接进行儿童研究特殊情况允许直接进行儿童研究 针对威胁儿童生命的情况针对威胁儿童生命的情况 儿童特发性疾病，如影响婴儿的神经母细胞儿童特发性疾病，如影响婴儿的神经母细胞瘤，患儿无法活到年长儿童期瘤，患儿无法活到年长儿童期儿童药物临床试验的设计儿童药物临床试验的设计v给予标准治疗的基础上使用安慰剂，并要事先给予标准治疗的基础上使用安慰剂，并要事先规定解救和退出试验的情况和措施规定解救和退出试验的情况和措施v成立专门的数据和安全监察委员会以实时监测成立专门的数据和安全监察委员会以实时监测药物的不良反应药物的不良反应v有完善的急救设备和应
12、急措施，确保突发严重有完善的急救设备和应急措施，确保突发严重不良反应或未预期伤害时能够迅速应对不良反应或未预期伤害时能够迅速应对儿童药物临床试验的设计儿童药物临床试验的设计v不适和痛苦最小化不适和痛苦最小化 试验应尽可能在儿童熟悉的环境中进行，摆放与儿试验应尽可能在儿童熟悉的环境中进行，摆放与儿童年龄相适应的设施、游戏设备以及食品等童年龄相适应的设施、游戏设备以及食品等 尽量减少采血量：寻求适当的检测方法或采用测定尽量减少采血量：寻求适当的检测方法或采用测定尿液、唾液等非侵入性样本收集方法尿液、唾液等非侵入性样本收集方法 减少研究干预引起不适：如静脉穿刺时使用局部麻减少研究干预引起不适：如静脉
13、穿刺时使用局部麻醉药，多次抽血时使用留置针醉药，多次抽血时使用留置针儿童药物临床试验的设计儿童药物临床试验的设计v 侵入性检查治疗应该由有经验的人员实施侵入性检查治疗应该由有经验的人员实施v 隐私保护：个人信息、体检隐私保护：个人信息、体检v 尽量避免儿童与家长或熟悉的照顾者之间的分离，如尽量避免儿童与家长或熟悉的照顾者之间的分离，如果不能避免，儿童的父母或监护人应有机会适度地观果不能避免，儿童的父母或监护人应有机会适度地观察研究的进行并保持与儿童的密切联系察研究的进行并保持与儿童的密切联系儿童药物临床试验的知情同意儿童药物临床试验的知情同意v我国的我国的药物临床试验质量管理规范药物临床试验质
14、量管理规范(局令第局令第3 3号号)(GCP)(GCP)第十五条规定：儿童作为受试者，第十五条规定：儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出参加研究的决定时，还同意书，当儿童能做出参加研究的决定时，还必须征得其本人同意必须征得其本人同意儿童药物临床试验的知情同意儿童药物临床试验的知情同意v能力评估：理解v交流：语言、文字、图片v知情伦伦 理理 审审 查查涉及儿童的临床试验涉及儿童的临床试验v级：无风险（问卷调查级：无风险（问卷调查）v级：个人明显获益级：个人明显获益v级：个人无获益，医学研究必需级：个人无获益，医学研究
15、必需v级：不确定级：不确定伦伦 理理 审审 查查 患儿需要得到的治疗在非研究状态下不能获患儿需要得到的治疗在非研究状态下不能获取，并且在当时的医学环境下患儿不能得到更好取，并且在当时的医学环境下患儿不能得到更好的替代疗法。患儿可能将从临床试验中获益；的替代疗法。患儿可能将从临床试验中获益；儿童的疾病是致命性的儿童的疾病是致命性的,此时的孩子可能会此时的孩子可能会拒绝任何一种难以承受的干预措施。如果研究干拒绝任何一种难以承受的干预措施。如果研究干预有希望维持或延长孩子的生命预有希望维持或延长孩子的生命,而且在当时的而且在当时的医学环境下没有更令人满意的替代疗法。医学环境下没有更令人满意的替代疗法
16、。挑挑 战战儿科临床试验儿科临床试验v参与临床决定：医生、家长、儿童参与临床决定：医生、家长、儿童v家长：文化程度、家庭背景、对临床研究的认家长：文化程度、家庭背景、对临床研究的认识、社会价值观、对医生的信任度？识、社会价值观、对医生的信任度？v儿童：生理、智能、情绪、人格儿童：生理、智能、情绪、人格挑挑 战战儿科临床试验儿科临床试验家长家长对医师对医师依赖依赖利益利益冲突冲突疾病疾病难预料性难预料性复杂性复杂性患者患者对医师对医师期望期望道德道德与与伦理伦理医生医生儿童安全用药儿童安全用药v加强药物不良反应的监测加强药物不良反应的监测v强化临床药师的作用强化临床药师的作用v建立儿童新药临床研究的协作体建立儿童新药临床研究的协作体 开展多中心的临床药物试验开展多中心的临床药物试验v提高伦理审查的能力提高伦理审查的能力
