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1、2023肝癌新辅助治疗中国专家共识（完整版）摘要肝细胞癌（简称肝癌）术后复发是影响患者治疗效果改善的主要因素，新辅助治疗是降低术后复发、延长患者生存的有效治疗措施，但目前肝癌新辅助治疗尚无公认的有效方案。近年来，随着以靶向、免疫检测点抑制剂为代表的系统抗肿瘤药物的进步，以及肝癌局部治疗方法的改进，这些治疗方案在肝癌新辅助治疗领域有了初步有效的探索。肝癌新辅助治疗中国专家共识协作组在中国研究型医院学会消化外科专业委员会和中国抗癌协会肝癌专业委员会的组织领导下，经过多次讨论和修订，制定了肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版），旨在结合中国肝癌诊疗特点，为术前肝癌治疗决策提供有针对性的指导性建议，
2、同时进一步规范新辅助治疗的实施路径。原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因z2020年全球新增原发性肝癌约90万例，新增原发性肝癌相关死亡约83万例。其中中国原发性肝癌新增病例约41万例（占比45.3%）,新增死亡约39万例（占比47.1%）,均居全球首位1。肝细胞癌（简称肝癌）是原发性肝癌最常见的病理学类型，在我国约占原发性肝癌病例的90%2o外科治疗是可切除肝癌患者的首选治疗方法。近年来肝癌患者肝切除术后5年总体生存率已提高至60.0%,但肝癌术后复发率高，尤其是中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging,CNLC）11b和Ina期的可切除肝癌患者，其术后1年
3、复发率超过55%,Ib和11a期的肝癌患者复发率达到了32.4%和45.7%3。降低术后复发风险、延长患者生存时间，是肝癌新辅助治疗的主要目标，但目前尚未形成公认的标准化治疗范式。为了进一步厘清新辅助治疗的概念，掌握治疗指征、明确手术时机、选择最佳药物治疗方案，南京医科大学第一附属医院从2019年起开展了一系列肝癌新辅助治疗的临床和基础研究4,5,6,在此基础上，中国研究型医院学会消化外科专业委员会和中国抗癌协会肝癌专业委员会组织相关专家，于2023年3月启动了肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）的制定工作。本共识旨在结合中国肝癌诊疗特点，为术前新辅助治疗决策提供指导性建议，同时进一步规范
4、新辅助治疗的实施路径。本共识中的循证医学证据等级评价参照了证据评价与推荐意见分级、制定和评价（gradingofrecommendations,assessment,developmentandevaluation,GRADE）分级7和牛津循证医学中心分级2011版（表1）,专家推荐强度主要参照GRADE对推荐意见分级的指导原则8,并结合ASCO指南的分级方案9对推荐意见分级进行了部分修改。本文中将推荐意见分为A（强推荐）、B（中等程度推荐）和C（弱推荐）三个等级（表2）。推荐强度A表示专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很强的信心，并认为目标人群都应该采纳该推荐意见。推荐强度B表示专家组对
5、该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心，多数目标人群应采纳该推荐意见，执行过程中应考虑医患共同决策。推荐强度C表示专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心，应该有条件地应用于目标人群，强调根据患者的价值偏好进行医患共同决策。表1牛津循证医学中心2011版证据等级内容（IS床）同Ifi步91(UEfiWSS1)步92（证展等级步M3（证属郁级3）步修4(UESWtSJH15（证娓等2)4)S5)这个疾病有多也当地的.当前的嫡机样本调查（成苜与当地情况相匹配遍？)调查的系统综述当地的.非塔机样本调R修例系列N/A（国病率）诊断或监测实言一致地应用了参考标准IO*法的横断面一致地应用了
6、事考非连缘病例研究.或研究未能一致地翕例对解研究,或基于机制是否准确?（诊研究的系统综述标准和法的横断应用叁考标谶应用了差的5ME54的推理断）面研究立的参考标准若不给予这个治病例系列或病例对疗会发生什么？起始队列研究的系统伟还起始队列研究队列研究或Ia机研究的对源组研究.或低质量N/A（预后）预后队列）研究这个治疗有用题机试睑或单01例Ia机对试城的系统Ia机试验或典有巨病例系列，篇例对蜃于机制吗？（治疗效大效果的戏事性明非Ia机对照队列/同访研究照Ifl究，或历史对的推理8)究照研究，机试验的系统综述，果式痛例对理研单个H机试验或非同机对展队列/的访研究（上市后监这个治疗常见的病例系列,病
7、例对饬害是什么？究的系统综述,针对你所提匾床向题患（特殊地）具有巨涌）提供，足身数量来排除常见的伤啊研究，或历史对“于机制古的C-Of-I证蛉，曰有巨大效果的观察性大诙里的设察性研害（为长期伤害需要足够长的Ie访时的推理（治疗伤害）研究究ffi)照研究这个治疗少见的机试蛉或（特殊饬害是什么？Ia机睁或n-061试蛉的系统综述地）具有巨大效果（治疗伤害）的观展性研究这个试脸（早明微例系列.病例对基于机制发现）值得玛？K机研究的系悦综述Ia机试验非Ia机对照队列/域访研究照研充，或历史对的凝理(MB)照研究注：根据研究质量.情确度.间接性，各个研究间不一致，者嫡对效应值小.证据等级会被调低；若效应
8、值很大，等级会被上词；系猊综述普遍地优于单项研究；N/标不适用表2证据推荐强度的定义描述推荐译度定义描述A（强推非常能信Ji实值接近效应估计他.基于：高质研究证据支持净荻益（如，利大于弊）；研究结果一致怪好,没有或很少有例外；对研究质侵A（很或没有疑虑；和（或）技将专家组成员的同意.其他基于高质量汨8.喇8利明显大于弊（包括指南的文躯回BMD分析中讨论的内容）也可支琴）特强推荐8（中等程对效应估计值有中等程度信心.基于：较好研究证据支持净获甘（如，利大于弊）：研究结果一致.有轻飨和/或少数例外；对研究质轻截或少度推荐）量疑虑：和（成）获博专家组成员的同it.其他基于中等质证据且利大于算（包括指
9、南的文慰园Btta分析中讨论的内容）也可形成中度推荐对效应估计值信心有限,该推荐为Ie床实践提供了目前最好的指号.Ji于有限的研究证IB支持净获益（$0.利大于弊）；研究结聚TL但有C（弱推重要的例外；研究质量有IB要的疑虑：和（或）获博专家组成员的同意.其他戛于有限的证嘉（包括指南的文献回顾和分析中讨论的内容）也可再）导致雌荐一、共识制定方法学（一）文献检索检索的外文数据库包括PubMedxWebOfScience,中文数据库包括中国知网、万方数据库。主要自由词和主题词包括肝癌、手术、新辅助治疗，检索所有涉及术前新辅助联合手术治疗对肝癌治疗效果的原始研究，浏览参考文献目录并检索可能遗漏的研究
10、。外文数据库检索公式为(hepatocellularcarcinomaORHCCORlivercancerOR,primarylivercarcinomah)AND(wIiverresectionORsurgicalresection0ORMhepatectomyMOR“resectable)AND(neoadjuvantORperioperative”TitleORpreoperativeTitle),中文检索公式为(肝癌+原发性肝癌+肝细胞癌)*(肝切除”+手术)*(新辅助)o最后检索时间为2023年8月。(二)文献入选标准(1)文献类型为系统评价或Meta分析、随机对照研究、非随机对照研
11、究、队列研究、登记数据库回顾性分析、高质量随机对照试验会议摘要；(2)研究人群是诊断明确且初始可切除的肝细胞癌病例;(3)新辅助治疗方案包括经动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization,TACE)、肝动脉置管持续化疗灌注(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，并有单纯手术组作为对照组；未设立对照的高质量的单臂新辅助治疗临床试验也被纳入；(4)研究终点定义明确，包括但不限于病理学终点、影像学肿瘤评估终点、生存结局等。语言为中文和英文。(三)质量控制所有检索工作由两名研究者独立完成。汇总
12、数据后，对存在分歧的文章进行讨论，必要时会与文章作者联系讨论。另外，咨询肝脏外科、介入科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科等相关领域的专家，就不同专家提出的意见进行讨论并总结归纳。二、肝癌新辅助治疗的概念、适用人群.治疗周期肝癌新辅助治疗指对于技术上可切除可达到RO切除、余肝体积足够）、Child-PughA级和部分B级，同时伴有高危复发因素的肝癌患者，在术前先予以系统治疗和（或）局部治疗（介入或放疗等治疗），其目的是通过术前提前干预，缩小肿瘤，提高RO切除率，并消灭亚临床病灶及远处转移灶，从而减少局部复发和全身转移的风险。同时，测试抗肿瘤方案的敏感性，为术后辅助治疗方案选定提供必要的信息。推
13、荐意见1:肝癌新辅助治疗指对术前有高危复发因素的初始可切除肝癌患者（预计可达到RO切除、余肝体积足够、Child-PughA级和部分B级）采取的系统治疗和（或）局部治疗措施，以实现降低复发和转移风险、提高生存的目的（证据等级2,推荐强度A）o新辅助治疗以降低复发和转移的风险、提高患者生存为主要目标。目前仍缺乏高级别循证医学证据验证肝癌新辅助治疗的效果，结合原发性肝癌诊疗指南10的推荐意见，对于CNLCIb11a期初始可行根治性切除且余肝体积足够，同时存在术后复发危险因素的患者,经多学科诊疗（multidisciplinarytherapy,MDT）团队共同讨论确认高危复发后，建议加入新辅助治疗
14、临床试验。CNLCIb.11a期术后复发危险因素主要依据术前影像学特征（肿瘤包膜不完整和肿瘤紧邻血管等）,并参照甲胎蛋白11,12和异常凝血酶原水平13;还可结合乙肝病毒载量、终末期肝病模型评分及术前影像学特征构建术后复发预测模型11,14。可切除的CNLCnb、I11a期患者术后1年复发率超过55%3z亦是新辅助治疗的目标人群，建议加入新辅助治疗临床试验或经MDT团队共同讨论后进行新辅助治疗。另外,需要强调的是目前没有证据认为工a期患者可以从新辅助治疗中获益，并且还可能因新辅助治疗的毒副作用和延长的手术时间，导致患者失去手术机会，因此，不建议Ia期患者行新辅助治疗。推荐意见2:肝癌新辅助治疗
15、的目标人群包括：（1）伴复发危险因素的可切除CNLCIb11a患者，术前复发危险因素包括肿瘤包膜不完整、肿瘤紧邻血管、甲胎蛋白400gL,或基于术前影像组学模型定义的高复发人群，建议上述患者加入新辅助临床试验；（2）对于可切除的CNLCUb、Ina期患者，建议加入新辅助临床试验或经MDT团队共同讨论后行新辅助治疗（证据等级2,推荐强度A）o目前公认肝癌的临床诊断主要依据影像学检查结合血清学检查（非侵入性诊断标准）。但近年来美国肝病学会开始鼓励接受新辅助治疗的患者在开始治疗前进行肝脏穿刺活检，可获得肿瘤和肝脏的病理相关信息，包括肿瘤组织学类型、分化程度、肿瘤包膜形成、淋巴细胞及其细胞亚型浸润程度、淋巴结三级结构形成类型及程度，以及肝炎和肝硬化分级分期等病理生物学信息，并可比较新辅助治疗前后的组织病理学和分子生物学层面的变化15。分子
