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1、2024偏头痛的发病机制及其治疗新靶点偏头痛是常见的原发性头痛，然而其发病机制尚不明确。目前认可度较高的为三叉神经血管障碍学说、皮层扩散抑制（CSD）学说。其中中枢敏化、降钙素基因相关肽、神经胶质细胞等因素在疾病过程中起着重要作用。现今治疗偏头痛的方法存在不足，进一步探索治疗方法尤为必要。内源性大麻素系统与偏头痛发病关系密切，有潜力成为偏头痛治疗的新靶点。1、偏头痛发病机制偏头痛发病率高，全球年发病率为15%,我国年发病率约为9.3%,目前全球约有超过10亿患者口-2。其代表性表现为单侧头痛，多呈搏动样反复发作，亦可伴随各种感觉失调、恶心、耳鸣、偏瘫、易疲劳感、颈部发僵、头皮疼痛等症状，一些患
2、者病发前可伴有各种先兆症状3。然而目前偏头痛的发病机制仍不明，多种学说尝试阐明其机制，如血管紊乱、硬脑膜的无菌性炎症、低镁学说等，现今认可度较高的为三叉神经血管障碍学说。另外，大多数学者认同皮层扩散抑制学说与先兆偏头痛有关4。以下所述要素对于阐明有关偏头痛病理机制尤为重要。1.1 中枢敏化与偏头痛基于三叉神经血管障碍理论,目前关于偏头痛的共识是，在多种触发因素作用下，促炎因子释放导致中枢痛觉信号处理阈值的降低，引起中枢调节兴奋性和抑制性平衡能力的紊乱，继而三叉神经血管系统（TGVS）呈现敏化状态，进而呈现脑膜无菌神经源性炎症、肥大细胞脱颗粒、脑膜血管产生舒张变化等状态。有关于中枢敏化增加中枢神
3、经元敏感性的作用，可能是通过影响突触可塑性、活化胶质细胞、降低伤害性信号传导阈值以及减少调节信号传递等途径得以实现5。在此过程中可涉及多个脑区，如下丘脑在发作的早期阶段可能起着重要作用，丘脑皮层紊乱是关键，中脑导水管周围灰质（PAG）参与痛觉调控和传递，三叉神经颈髓复合体（TCC）使得感觉传输改变等6-7。1.2 神经源性炎性反应与偏头痛偏头痛患者痛觉系统下行通路障碍,会导致末梢神经P物质（SPl降钙素基因相关肽（CGRP）等促炎神经肽含量增多，进一步介导血管扩张、硬脑膜肥大细胞脱颗粒过程，促进细胞因子及其他炎性介质如白细胞介素（IL）-13、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-一氧化氮（NO）
4、及氧自由基等释放而致病8。其中，CGRP是近年来研究的热点，作为一种强效扩血管的神经肽，它同时也参与中枢敏化，与偏头痛发作有着密切联系。分布在中枢的CGRP可激活神经胶质细胞，通过正反馈机制维持炎性反应及神经高敏状态；它还可通过强化中枢谷氨酸信号传导通路，继而增加突触可塑性、降低痛阈致敏9。另外，CGRP和CGRP受体在外周,如三叉神经中也有表达，且急性偏头痛发作时外周的CGRP含量升高；有研究发现,增加CGRP含量可诱发偏头痛，故而抑制CGRP可能作为治疗偏头痛的思路10。13神经胶质细胞活化与偏头痛偏头痛发病时,突触前神经元可释放出Y-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸，它们起着维持中枢神经抑制
5、性和兴奋性的作用，在被星形胶质细胞利用后，可产生谷氨酰胺，后者又成为供神经元内合成GABA或谷氨酸的前体从而调节疼痛口1；此外，三叉神经节中存在的星形胶质细胞，可通过释放TNF-CQIL-邛等炎性因子，维持敏感状态而引起疼痛12。小胶质细胞作为中枢神经中的巨噬细胞，活化后能促使IL-18、TNF-得释放参与偏头痛信号传导通路12-13。并且，小胶质细胞表面也可表达感知GABA和谷氨酸的神经递质受体,故而神经胶质细胞的活性，在维持和调节偏头痛病理过程中尤为重要。1.4 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及核转录因子-KB（NF-KB）信号通路与偏头痛MAPK和NF-KB是参与促发、维持甚至加重偏头
6、痛的重要信号通路。MAPK通路主要由C-Jun氨基末端激酶（JNKlp38MAPK和细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路组成，可经TNF-OiIL-邛、SP、环氧合酶-2（COX-2）等上游信号激活14。JNK及p38MAPK通路在调节炎性反应、氧化应激、神经变性、突触可塑性等方面发挥着重要作用，被激活后可进一步激活其下游的c-fos.C-Juno后者作为早期即刻基因（IEGS）,与痛觉调控相关，在偏头痛模型中被认为是中枢神经激活的标志15。体外研究表明，CGRP可以激活蛋白激酶C（PKC）以及ERK,ERK通路经一系列信号转导可活化环磷腺昔效应元件结合蛋白（CREB）z它是慢性偏头痛大鼠中枢
7、致敏的重要指标16NF-B通过增加iNos、COX-2等炎症反应相关酶的转录,调节TNF-CQIL-1.IL-6等炎症因子的表达，且作为重要的调节蛋白调控胶质细胞的增生、分化、免疫和凋亡，进而参与偏头痛发病过程17。1.5 CSD与先兆性偏头痛目前在细胞和动物模型中，关于先兆偏头痛,是基于一些单基因综合征如家族性偏瘫型偏头痛（FHMN伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）和家族性睡眠时相提前综合征（FASPS）等进行的研究18。在这些单基因综合征中，CSD被认为与先兆性偏头痛有关，它可触发脑部神经元和小胶质细胞去极化，而后去极化沿着皮层传播，导致TGVS的激活从
8、而参与发病6,19。有研究表明，其所引起的脑内离子环境的扰动，可激活小胶质细胞的Nav1.1、KvU和Kv1.5电压敏感离子通道致中枢敏化20。并且，皮质中星形胶质细胞的非钙离子依赖性信号通路激活，在先兆偏头痛中也起着重要作用21另外,谷氨酸能活性增加也被认为是产生CSD的关键因素,这同样是导致偏头痛的一种病理机制22。2、偏头痛的治疗现状关于偏头痛急性发作期的推荐治疗药物,目前应用较为广泛的有非苗体类抗炎药（如阿司匹林X曲普坦类（如舒马曲坦）以及麦角胺类（如酒石酸麦角胺）等；缓解期的预防药物如钙离子通道阻滞剂（如氟桂利嗪受体阻滞剂（如美托洛尔）、抗癫痫药（如丙戊酸抗抑郁药（如阿米替林）等23
9、。然而这些药物也存在着不足，如非苗体类镇痛药可能存在刺激胃肠黏膜、导致肝肾功能异常、增加出血风险等不良反应；曲坦类作用所引发的血管收缩可能增加心血管疾病发作；以及麦角胺药物导致的疗效不确切、耐受性差和心血管安全问题，使得这些药物在长期应用或特殊人群中的使用受到限制24。更为严峻的是，药物过量性头痛（MOH）及依赖在偏头痛患者愈发多见，这些问题严重影响着患者的生活质量25。目前,新型偏头痛药物包括CGRP受体拮抗剂（如Atogepant.Ubrogepant）、CGRP单克隆抗体（如ErenumabxEptinezumabxGalcanezumab）以及5-羟色胺（5-HT）1F受体激动剂（如L
10、asmiditan）已投入临床应用26-28,其中,CGRP受体拮抗剂和CGRP单克隆抗体是研究的热点。大量研究也尝试注射A型肉毒毒素、使用周围神经阻滞、脉冲经颅磁刺激等方法来治疗偏头痛24。但它们的安全性及有效性尚需临床观察，且有些方法价格昂贵，对于长期治疗的患者来讲在经济上具有一定压力的，故而找寻更具优势的长期治疗方案极其必要。3、内源性大麻素系统与偏头痛大麻具有强大的镇痛作用，但在临床应用中却常常受到限制，最主要的原因就是其中枢副反应，如一些精神症状、认知和记忆损伤、过度兴奋、镇静及依赖性，在啮齿动物上的内毒性主要体现为体温降低、活动性下降、痛觉丧失及僵直不动29。近20年，有大量探索集
11、中于内源性大麻素系统（ECS）上，它几乎存在于体内所有细胞类型中，参与了调控脂肪代谢、神经炎症反应、抗氧化作用、体温调节、维持机体免疫平衡等多种生理过程，其在神经保护、突触可塑性、奖赏激活、睡眠、疼痛、情绪及记忆发展等方面发挥重要作用30。ECS是极具临床应用前景的药物靶标且与偏头痛病理机制通路相互交织、密切相关，有潜力成为偏头痛治疗的新靶点。ECS主要由N-花生四烯酸氨基乙醇（AEA而2-花生四烯酸甘油（2-AG）等内源性大麻素类物质（eCBsX1型大麻素受体（CB1）以及2型大麻素受体（CB2）等大麻素受体、合成或水解eCBs的酶组成31。有研究表明，作为关键的内源性配体之一的AEA,可抑
12、制偏头痛动物模型中的三叉神经冲动32。2-AG可抑制小胶质细胞，后者通过toll样受体（TLR）信号通路识别，激活位于初级痛觉神经元附近的肥大细胞，引发局部炎症致偏头痛发作33。eCBs介导其生物学效应的途径是与被活化的大麻素受体相结合。这些受体分布在全身各处，目前人体中已知的大麻素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR),研究较多的主要为CB1和CB2受体。ECS在偏头痛神经网络中起着的重要作用，可通过突触前CB1受体调节神经兴奋性和信号传递,以及CB2受体调节免疫系统。AEA.2-AG均能与CB1、CB2受体结合,但AEA与CBl受体的亲和力更高而2-AG与CB2受体的亲和力高31。CB1xCB
13、2受体在中枢神经系统均有表达，但CB1受体表达远高于CB2受体，其在脑部如大脑皮质、下丘脑、基底节、海马、中脑导水管周围灰质等区域表达量高34,它广泛分布于突触前神经末梢，通过抑制突触前终末GABA和谷氨酸的释放以及氮氧化物产生，发挥抗兴奋毒性、神经保护、调节突触可塑性、镇痛等作用35。CB2受体在外周免疫系统中高表达，与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、疼痛等疾病密切相关36。此外，与CB1受体相似，CB2受体在上述脑区也有分布，并且大量存在于胶质细胞中,ECS可能是通过胶质细胞中CB2受体抑制偏头痛的37。在中枢的小胶质细胞、星形胶质细胞上既能合成AEA和2-AG,又能表达CB1和CB2受体31
14、,38,故而ECS可能通过调控胶质细胞的活化参与调节偏头痛。且有研究通过调节CB1受体、CB2受体的激活状态，发现可影响与偏头痛相关结构中CGRP的释放以及抑制硬脑膜肥大细胞的脱颗粒39oAEA大部分是由花生四烯酸磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D(NAPE-PLD花生四烯醇磷脂酰乙醇选择性磷脂酶C分解N-花生四烯醇磷脂酰乙醇(NAPE)得到;其水解酶为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH2-AG的合成酶为二酰基甘油脂肪酶（DAGLa）,水解酶为单酰基甘油酯酶（MAGL）31oMAGL将2-AG水解为花生四烯酸（AA）和甘油，后者是合成介导炎症信号传导的类花生素的前体，可产生炎症介质并诱导炎症。并且，MAGL在
15、脂代谢中可使甘油三酯水解产生游离脂肪酸（FFA）,从而诱导一系列脂质信号分子激活，比如PGE2,它是主要的促炎前列腺素，可介导三叉神经血管系统疼痛信号传导通路参与疼痛发生40。MAGL和FAAH表达广泛，有研究发现它们也存在于小胶质细胞和星形胶质细胞中31,38,推测其可能与偏头痛发病有关。MAGL和FAAH已被证实在中枢和外周水平调节疼痛传递,有研究表明，MAGL和FAAH活性在与偏头痛有关的周围和中枢神经系统关键区域存在差异，这提示阻断MAGL和FAAH代谢有潜力成为治疗偏头痛的有效途径；最近报道的MAGL特异性抑制剂JJKK-048在体外具有非常高的效力,被认为是一种可能具有潜在治疗偏头
16、痛的候选药物41。大量研究表明具高选择性的MAGL抑制剂URB602JZL184以及KML29可减轻NTG偏头痛模型大鼠的三叉神经痛觉过敏42。有研究结果称FAAH抑制剂可提供一种预防偏头痛发作的治疗方法43,如FAAH抑制剂URB937有效地降低了NTG诱导的急性和慢性偏头痛模型的三叉神经敏化，可能是通过增强AEA介导的CB1受体激活作用,从而抑制神经肽和炎症通路有关44。另外有研究表示，阻断DAGL以降低2-AG水平会诱导头痛样行为45。大量国内外研究通过介入ECS通路进而探索偏头痛发生发展机制及治疗靶点。多数尝试选择激活或抑制CB1、CB2受体等途径，但是过度激活的受体，可能导致运动能力下降等副反应，甚至翻转治疗效果。在中枢神经系统中,通过干预ECS通路代谢酶，以减少eCBs水解、侧
