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1、2024急性肾损伤如何预测摘要：急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是一种常见的重症综合征，可进展为慢性肾脏病，病死率高。在AKI的诊治环节中，早期风险评估、准确预测、提前诊断最为关键。目前更多的AKl新型生物标志物被发现，重症医疗也进入了大数据时代，利用生物标志物和基于大数据的机器学习方法预测AKI成为了可能。文章将对如何应用生物标志物和机器学习预测AKI进行综述。关键词：急性肾损伤；生物标志物；机器学习急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)在住院患者中很常见,具有较高的病死率和进展为慢性肾脏病的风险。全球每年约1330万人发生AKI,其中85%来自中低
2、收入国家口2015年的一项横断面研究估算2013年我国有140-290万AKI患者住院，总医疗花费约845亿人民币，在临床中存在严重漏诊和治疗不充分的情况下，AKI已成为我国巨大的医疗负担2o2015年国际肾脏病学会(internationalsocietyofnephrologyzISN)提出了AKI诊治规范的5R原则，包括风险评估(Riskassessment识别(Recognition反应(Response肾脏支持(Renalsupport)和康复(Rehabilitation)1o其中前三项措施占据着非常重要的地位，只有提高了早期风险评估和识别的能力，并给予恰当的处理措施，才能更好地预
3、防AKI的发生，减少患者死亡和发展为慢性肾脏病的风险。预测AKI也是对AKI进行早期风险评估和识别，目前预测AKI主要依赖生物标志物和基于大数据的机器学习3。1、生物标志物预测AKl应用传统的生物标志物(血清肌肝和尿量)诊断AKI和评估肾脏损伤程度有一定延迟性，需要寻找新型生物标志物来提前诊断或预测AKI,以达到预防AKI发生和改善AKI预后的目的。2020年急性疾病质量倡议(AcuteDiseaseQualityInitiative,ADQI)工作组从65000多篇文献中挑选出了31篇代表性研究,包含了23个AKI相关生物标志物。这些生物标志物被分为以下3类4:(1)应激标志物：提示细胞应激
4、，包括金属蛋白酶组织抑制剂2(tissueinhibitorofmetalloproteinase-2,TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7,IGFBP7)、Dickkopf-3(DKK3);(2)损伤标志物：提示结构损伤，包括肾损伤分子-1(kidneyinjurymolecule-1fKIM-1)、中性粒细胞明胶脂蛋白(neutrophilgelatinase-associatedIipocalinzNGAL肝型脂肪酸结合蛋白(liverfattyacidbindingprotein,L-FABP)、白
5、介素18(interleukin-18,IL-18)、CCL基序趋化因子配体14(C-CmotifChemokineligand14,CCL14)等；(3)功能标志物：反映肾小球滤过率的变化，包括胱抑素C(cystatinCzCysC)和脑啡肽原A(proenkephalinA生物标志物相关研究T殳经历4个阶段，分别为发现阶段(discovery定量/验证阶段(quantification/verification确认阶段(VaIidatiOn)和实现阶段(implementation),而目前完成了全部4个阶段的生物标志物仅有1个,即尿液TIMP-2和IGFBP7的乘积TlMP-2XUGFB
6、P7均。在确认阶段的研究中，尿液TIMP-2IGFBP7对12h内23级AKI的发生有很好的预测价值，受试者工作特征曲线下面积(areaunderthereceiveroperatingcharacteristiccurve,AUC)达至J0.80,优于其他生物标志物；当尿液11MP-2IGFBP70.3(gL)2/1000时，发生AKI的风险增加了7倍5-6。因此,尿液11MP-2IGFBP7获得了美国和欧洲的批准用于预测12h内进展为23级AKl的风险。在实现阶段的相关研究表明，对于心脏外科术后、腹部大手术后患者和真实世界中的患者，应用尿液TIMP-2IGFBP7作为AKI的风险筛选工具有
7、利于改善患者预后7-9。除尿液TIMP-2IGFBP7之外，预测AKI的生物标志物还包括尿液中的NGALL-FABP和KIM-1浓度。尿NGAL作为第T弋生物标志物，也已被多项研究证明具有很好地预测AKI发生、发展及评价预后的价值10。Meta分析表明，L-FABP对心脏外科术后AKI发生有良好的预测价值，AUC可达0.7210o日本厚生劳动省批准L-FABP应用于AKI的早期诊断和肾脏功能预后11。来自日本的研究发现，通过使用快速半定量分析试剂盒测量尿LFABP浓度可以预测急诊患者入院后AKI的发生12oKIM-1水平在肾小管损伤后1224h增高，23d达峰，其预测AKI的AUC可达到0.7
8、0,美国FDA和欧盟仅批准其应用于临床前期药物的研发13。DDK3是另一种肾小管应激标志物，已有研究证明心脏术前尿DKK3浓度的升高可预测术后AKI的发生,AUC达到了0.783,但DKK3对其他病因导致的AKI的预测价值还需要进一步探索14。目前已经发现了很多的生物标志物，大多数生物标志物检测价格昂贵，且不易获得，也缺乏大型前瞻性队列研究证实应用生物标志物协助诊治AKI的优势，生物标志物的临床应用还很局限。目前的权威指南在关于AKI预测和预防的推荐意见中，建议使用有效的生物标志物联合可获得的临床信息识别预防措施有效的AKI高危人群4,15o尽管临床上依靠生物标志物预测AKI的效果并不太理想，
9、临床应用也受到限制，但研究疾病的病理生理机制是诊治疾病的基础进一步研究AKI发生时生物标志物变化的机制、探索在不同病因所致AKI中生物标志物扮演的角色还是非常必要的。2、机器学习预测AKl除了利用生物标志物预测AKI之外，采用临床中可以获得的数据建立预测模型也是预测AKI的重要方法。生物标志物的变化往往与肾损伤同时发生或滞后于肾损伤的发生,而利用临床信息进行预测才可能做至慎正地预测AKI的发生。传统的研究根据临床经验选择一个或多个影响AKI的因素，探讨其是否为AKI的高危因素，样本量有限，且大多是针对某些特定的患者探讨预测模型，还无法对所有患者是否发生AKI进行有效的预测分析。基于大数据的机器
10、学习方法可以建立预测模型，正好弥补了传统研究的缺点，数据体量大、类型多，可以纳入研究的危险因素更多，使预测更为精准。AKI是一个非常理想的、可以应用大数据机器学习开发模型进行预测的综合征。AKI的定义可以准确定位于某个时间点，从而确定AKI疾病前期状态，基于电子病历系统(electronichealthrecords,EHR)的大数据可以捕捉患者从没有AKI到发生AKI的全过程,将AKI的前期状态数据通过先进信息技术(机器学习)创建出一种AKI信息通路，进一步将该信息通路转换成预测AKI发生的模型，从而有效识别出发生AKI风险较高的人群。开发一个可操作的AKI预测模型的流程包括:(1)特征的选
11、择：该过程既可以评价文献中已知的危险因素，也可以应用机器学习技术识别电子病历系统中新发现的危险因素；(2)模型的建立：经过筛选权衡后，剔除个体化差异，将所有合适的特征纳入最终可推广的实际预测模型中。(3)模型的验证：用不同的数据库来进行外部验证。（4）电子病历的整合：模型一旦验证成功后，可以将模型整合到电子病历系统中并允许实时预警16。近年来,越来越多的研究聚焦于大数据机器学习预测AKI的领域17。这些研究关注的人群是极容易出现AKI的高危人群，如所有入住重症监护室的重症患者、脓毒症、心脏术后或外科非心脏大手术后患者、肾毒性药物暴露者。建立模型的数据库来源于各医院，也可以来自于公共数据库（如M
12、IMIC.eICU等在构建模型时,可能采取不同的机器学习方法，包括逻辑回归、随机森林、支持向量机、XGboostx神经网络、深度学习等。预测模型可能仅仅是单个时间点的预测，也可能是利用高级机器学习方式实现的实时预测。建模成功后，有些研究同时进行了大量的外部验证，而很多样本量不大的研究只包括了内部验证。2019年发表了一项关于AKI预测模型的代表性研究，数据来源于不同临床环境下的大型纵向EHR数据集，覆盖了172个住院中心和1062个门诊的703782例患者，利用循环神经网络（recurrentneuralnetworkfRNN）建立实时AKI预测模型,该模型可以预测55.8%的住院患者AKI的
13、发生以及90.2%需要进行肾脏替代治疗的AKI患者,预测提前时间可达48h18o另外一项研究应用RNN方法建立了两种预测模型实时预测住院患者AKl的发生并进行了外部验证（训练集69081例，内部验证集7675例，外部验证集72352例X结果发现，内部验证的AUC分别为0.88和0.93,而外部验证的AUC也分别达到了0.84和0.90。这项研究利用自己的数据库进行建模，既做到了实时预测，又做到了外部验证，并且得到了较好的预测效果口9。建立预测模型之后，可以将电子模型整合到EHR中进行预警，以达到降低AKI风险的目的。Wilson等20纳入了6030例AKl患者，预警方式主要是预警弹框和医嘱指导
14、。主要研究结局定义为住院患者AKI的进展、接受透析或随机分组后14d内死亡的复合终点。预警组中共21.3%(653/3059)患者发生了终点事件，而对照组中为20.9%(622/2971),差异无统计学意义(P=0.67);单纯预警并没有降低AKI住院患者的主要预后风险。但也有研究发现，联合使用电子报警和集束化治疗方案后，不仅可以提高AKI识别率，也可以显著降低住院病死率，但没有改善患者AKI的进展21。利用大数据机器学习预测AKI显示出了巨大潜能，但仍有许多不足之处：预测不可能涉及到AKI的疾病发生本质，模型的可解释性差，模型的外部推广性不强等。3、结语新型生物标志物和机器学习的出现使得准确预测AKI成为了可能，但目前这两种方法预测AKI均不成熟，在临床中仍未得到普及应用，尚需进一步的研究去寻找更合理的新型生物标志物或者建立更为精准的预测模型。完美预测AKI并不是终点,针对高危人群，找到有效的AKI预防措施并得到切实执行才能真正改善患者预后。参考文献（略）
