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1、2024胆囊良性疾病规范化诊治在胆囊癌防治中的意义摘要胆囊良，性疾病与胆囊癌关系密切，公认胆囊结石、胆囊慢性炎症是胆囊癌明确的高危因素，胆囊息肉是否为高危因素仍有争议。我国病人依从性较差，多选择非手术治疗，不能定期复查。多数统计数据提示近年来胆囊癌发病率呈下降趋势，可能与腹腔镜胆囊切除术的普及有关。在胆囊良性疾病治疗选择上，建议外科医生遵循胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）,积极手术治疗。胆囊良性疾病规范诊治，在胆囊癌防治中起重要作用，一定程度上可减少胆囊癌的发生。超指南行胆囊切除术治疗胆囊良性疾病，必须权衡手术利弊。胆囊良性疾病与胆囊癌关系密切。胆囊癌一级预防，即为对具有胆囊癌高危
2、因素的胆囊良性疾病及时行胆囊切除术，以减少胆囊癌的发生。在世界范围内，我国为胆囊癌发病率较高国家之一，规范胆囊良性疾病的诊治，对防治胆囊癌发生有重要意义。本文将结合相关文献报道及笔者经验，对胆囊良性疾病相关治疗选择问题及其在防治胆囊癌中的作用进行阐述。1 胆囊良性疾病与胆囊癌的关系目前学术界已公认胆囊结石、胆囊慢性炎症是胆囊癌明确的高危因素。我国胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）1,已将其列为确定的危险因素。该版指南中同时将胆囊息肉列为危险因素，这一点部分学者存疑。Szpakowski等2统计20年队列研究数据，纳入365例胆囊癌,其中22例（6.0%）合并胆囊息肉，腹部超声检查发现对照组62
3、2227例中35870例（5.8%）胆囊息肉，其中19例（0.053%）诊断为胆囊癌,在无胆囊息肉的586357例病人中胆囊癌为316例（0.054%）,两组发病率差异无统计学意义，提示胆囊息肉并未增加胆囊癌发病率。2021年美国超声放射医师学会针对胆囊息肉的风险评估及管理发布专家共识3,根据息肉的形态学特征与生长速度将胆囊息肉进行风险分层，即极低风险、低风险及不确定风险，并特别指出胆囊癌高危种族或者胆囊癌高发病率地区，且将极低风险类别升级为低风险类别。该共识还将胆囊息肉的处置方式分为3类，即不用处理、随访13年及手术切除，并建议：极低风险及低风险类别息肉直径15mm、不确定风险类别直径7mm
4、建议手术，息肉1年内直径增大4mm及以上为手术指征。该共识中的手术指征较其他指南或共识更为严格，若按此共识建议执行，胆囊息肉病人手术率将明显下降。阮祥等4在对该共识解读时指出，其风险分层评估的核心是判断息肉是否为早期肿瘤，而非鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉。然而，在胆囊息肉的管理中，鉴别是否为肿瘤性息肉与鉴别良恶性同等重要，而对于胆囊肿瘤性息肉应手术切除。笔者体会临床上胆囊息肉发病率高，而目前的医学检查手段尚无法准确判断息肉性质，因此手术病例虽多，但病理学检查结果中肿瘤性息肉所占比例却较低，或许当术前检查方法有突破性进展后，很多非肿瘤性息肉可免于手术。虽然胆囊良性疾病与胆囊癌关系密切，不少研究也
5、证实前者很多疾病是后者的危险因素，但后者发病率远低于前者，目前的医学水平尚无法准确预测与判断某一具体病人的恶变概率。因此，在众多危险因素中，外科医生需注意平衡和把控胆囊良性疾病实施手术利弊5o2 胆囊良性疾病诊治现状2.1 胆囊良性疾病诊治指南与共识胆囊良性疾病的诊断方法无争议，治疗选择主要包括胆囊切除术和随访观察两种。长期以来，对于无症状的胆囊结石是否需行胆囊切除术，一直存有争议。既往版本的国内外指南与共识对于有症状的胆囊结石建议手术切除，但对于无症状的胆囊结石，建议以密切随访为主6o目前尚无随机对照研究证实无症状胆囊结石病人从手术治疗中获益7o胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）8
6、发布后，引起广泛热议,争议的核心主要聚焦于共识中坚决反对采用保胆手术治疗胆囊良性疾病，以及将无症状的胆囊结石纳入胆囊切除术的指征范围。2.2 胆囊良性疾病诊治中医生的选择面对胆囊良性疾病不同医生的治疗选择不尽相同，说明在学术界，治疗理念尚未统一。最新版相关内科治疗共识，即中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见（2018年）9对无症状的胆囊结石病人建议随访观察，不实施治疗，即不推荐预防性胆囊切除。而外科相关治疗共识如胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）8提出胆囊结石病人无论有无症状均符合胆囊切除术指征，但共识中并未要求对所有胆囊结石病人立即手术，原文为择期手术，即在手术时机选择上需考虑
7、病人的意愿，对不接受手术的无症状胆囊结石病人，应密切随访。在遵循指南共识的基础上，外科医生多倾向于积极手术治疗，非外科的医生可能倾向于随访复查。笔者认为，在胆囊良性疾病治疗选择上,建议外科医生遵循胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）8,积极手术治疗。目前临床工作中，绝大多数外科医生不开展保胆手术，当病人拒绝胆囊切除手术时，常告知规律随访复查。2.3 胆囊良性疾病诊治中病人的选择与其他一些病种有所不同,我国很多患有胆囊良性疾病的病人常抗拒外科手术。例如，临床上，阑尾炎的病人往往第一次疼痛发作时即选择急诊手术治疗，而急性结石性胆囊炎的病人则很少在第一次发作胆绞痛时选择手术，常因为恐惧等多种
8、原因拒绝手术。而且，此类病人在随访过程中，依从性较差，常不复查，即使复查，间隔时间较长，且复查项目不全面。国内外鲜有统计胆囊结石病史时间的文献报道,笔者临床实践中体会临床实际情况是:有很多反复腹痛510年或者更长时间的胆囊结石病例，多为老年人，手术难度与胆囊癌发病率均增加。3 胆囊良性疾病规范化诊治在胆囊癌防治中的作用3.1 胆囊癌发病率与死亡率及近年变化趋势全球癌症统计数据库Globocan是国际癌症研究机构（IARC）统计全球癌症发病和死亡数据的在线数据库，2020年IARC发布的数据显示，全球新发胆囊癌病例为115949例，因胆囊癌死亡病例为84695例，标化发病率和标化死亡率分别为1.
9、2/10万和0.84/10万。2020年中国新发胆囊癌病例为28923例,标化发病率为1.2/10万，因胆囊癌死亡病例为23297例，标化死亡率为0.97/10万100关于国内外近年胆囊癌发病率与死亡率变化趋势，文献报道不一,可能与数据库不同、存在幸存者偏差等多种因素有关。顾凯等11采用上海市疾病预防控制中心登记系统收集的20022017年恶性W瘤发病和死亡资料显示，上海市总的恶性W瘤的发病率呈上升趋势，死亡率呈下降趋势。而胆囊癌发病率与死亡率总体无变化，若按时间段分析，20022012年之间无变化，20132017年发病率与死亡率二者均下降，差异有统计学意义，但作者未分析具体原因。黄瑜等12
10、统计20092015年甘肃省肿瘤登记地区胆囊癌新发病例1782例，分析结果显示发病率呈下降趋势,从2009年的7.92/10万下降至2015年的3.35/10万，年度变化百分比(APe)为-10.9%,差异有统计学意义；胆囊癌死亡率呈上下波动趋势，差异无统计学意义。Zeng等13汇集分析中国20032015年间多个肿瘤生存变化结果提示胆囊癌的生存尚无进展。Koshiol制14依据美国国家癌症登记计划流行病学和最终结果监测数据(NPCR-SEER)分析2001-2015年间胆道肿瘤发病情况，结果显示胆道肿瘤总发病率呈增加趋势，其中胆囊癌发病率为下降趋势，年度变化百分比(APC)为-0.25%,种
11、族亚组分析结果显示,黑人发病率为增加趋势，亚洲和太平洋岛后裔发病率无变化，其他种族均呈下降趋势。由此可见，上述统计数据多提示胆囊癌发病率呈下降趋势，死亡率无明显改善。3.2 胆囊切除术与胆囊癌发病率与死亡率关于胆囊切除术与胆囊癌发病率与死亡率变化趋势的因果关系，文献报道不一，学术界没有定论。Le等15报道，美国国家癌症研究所统计的流行病学和最终结果监测(SEER)计划的数据显示，胆囊癌的发病率在19732007年间每年降低1.86%;胆囊癌的死亡率在19692006年间每年降低2.69%o而腹腔镜胆囊切除术的数量在19942008年间从327387例增加至369883例，但总体手术率却无显著变
12、化，从每10万人125.8例变为121.6例。尽管数据表象似乎腹腔镜胆囊切除术数量增加与胆囊癌发病率与死亡率下降有关联，但该研究作者认为该因果关系并不能成立，因为胆囊癌发病率和死亡率的下降开始于腹腔镜胆囊切除术引入前数十年，故得出结论为腹腔镜胆囊切除术手术率与胆囊癌的发病率和死亡率之间不存在时间关系。MathUr等16认为全球胆囊癌发病率显示下降趋势可能与胆囊结石行胆囊切除术手术率上升有关，建议在北印度开展无症状胆囊结石的预防性切除术，但是印度此方面后续的研究报道很少。Mollah等17统计19822018年间澳大利亚共有22745例胆囊癌病例和11054例胆囊癌相关死亡病例，在3个不同的阶段
13、显示出明显发病率变化。第一阶段(19821995年发病率稳定；第二阶段(19962006年)发病率下降；第三阶段(20062017年)发病率上升。2006年为发病率的最低点。三个阶段中,死亡率整体均呈下降趋势。该研究作者认为19982006年间的发病率下降，原因之一可能是澳大利亚腹腔镜胆囊切除术普及率提高，特别是大约1990年引入腹腔镜胆囊切除术后；然而，2006年后澳大利亚发病率再次上升的原因尚不完全清楚。笔者认为，肿瘤发病率与死亡率的影响因素众多，当某一特定因素没有非常显著的作用时，短期内很难分析其因果关系。从现有的文献数据看，胆囊癌发病率下降，可能与腹腔镜胆囊切除术的普及有关。胆囊良性疾
14、病规范诊治，在胆囊癌防治中起重要作用，可减少胆囊癌的发生。4 超指南治疗胆囊良性疾病的利弊在胆囊良性疾病治疗选择上，笔者建议外科医生遵循胆囊良性疾病外科治疗的专家共识(2021版)8,积极手术治疗。而对于超指南行胆囊切除术治疗胆囊良性疾病，建议外科医生应权衡手术的利弊。首先，目前的医学水平尚无法准确预测与判断某一具体胆囊良性疾病的恶变概率。其次，虽然随着胆囊切除手术技术的成熟，严重手术并发症发生率如胆道损伤发生率呈下降趋势，但胆囊切除手术数量增加是否会导致长期并发症如胆囊切除术后综合征、增加结直肠癌风险等仍无定论。因此，外科医生需平衡胆囊切除术的过度应用与应用不足，指南与共识虽是纲领性规定，但
15、在参照其进行临床实践中仍需要临床医生把控具体事项5o关于胆囊切除术与结直肠癌的关系已争论多年，目前对此尚未达成共识。前期文献研究多认为二者相关，如Giovannucci等18的Meta分析结果显示胆囊切除术增加结直肠癌发病率。Frost等19对404例胆囊结石携带者、580例胆囊切除术后病人和984名健康对照者进行大规模调查结果显示，胆囊结石携带者和对照组之间的微生物群组成差异无统计学意义，胆囊切除术后的个体表现出微生物群多样性降低，潜在益生菌菌属减少，部分机会致病菌如埃希菌增加，因此研究者不支持无症状胆囊结石病人行胆囊切除术。近年来，越来越多的研究认为胆囊切除术与结直肠癌无关。Chen等20
16、的一项大样本病例随访研究纳入胆囊结石行胆囊切除术与未行手术的病人各83963例，随访时间超过6个月，结果显示胆囊切除术与直肠癌发病风险下降相关，而与结肠癌风险呈正相关，作者分析可能与检测偏差或术前结直肠癌漏诊但在随访中才被发现有关。Chen等21应用英国的全基因组关联研究(GWAS)数据进行孟德尔随机化分析，结果提示胆囊结石可导致结直肠癌风险升高，与胆囊切除术无关，同时胆囊切除术降低了克罗恩病和冠心病的风险，但增加了腹泻型肠易激综合征的风险。因此，目前主流观点认为胆囊切除术与结直肠癌无关,胆囊结石与结直肠癌同时发生或者伴随发生的比例较高，其因果关系尚不明确。随着科学技术的进步，很多肿瘤的诊疗效果显著提高。如美国癌症协会分析美国国家卫生统计中心的数据显示，总的癌症死亡率的下降速度缓慢加快，从20
