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1、2024治疗诱发的糖尿病神经病变的诊断和治疗摘要治疗诱发的糖尿病神经病变(TIND)常在应用胰岛素快速纠正高血糖不久后发生，且患者往往有血糖控制不良的病史，其特征为急性严重的肢体远端疼痛、周围神经纤维损伤和自主神经功能障碍。TIND呈现出一种独特的急性的神经性疼痛，是一种可逆性疾病，经过治疗后患者的疼痛通常会改善但是报道较少阻碍了对TIND的及时诊断和有效治疗。该文对TIND的机制、临床表现、危险因素、诊断、治疗和预后进行阐述，为临床提供参考。胰岛素神经炎或治疗诱发的糖尿病神经病变(treatment-inducedneuropathyofdiabeteszTIND)常在应用胰岛素快速纠正高血
2、糖不久后发生，且患者往往有血糖控制不良的病史，其特征为急性严重的肢体远端疼痛、周围神经纤维损伤和自主神经功能障碍。TIND曾被认为是一种少见的糖尿病并发症近年来有关TIND的报道不断增加但根据GibbonS和FreemaM15年间对954例糖尿病神经病变患者的回顾性研究发现，TIND的发病率高达10.9%。TIND呈现出一种独特的急性的神经性疼痛，是一种可逆性疾病，经过治疗后患者的疼痛通常会改善，但是报道较少，阻碍了对TlND的及时诊断和有效治疗。我们对TIND的机制、诊疗思路进行阐述，旨在为临床提供参考。一、TIND概述(一)名称的演变1933Caravati2报道了首例胰岛素神经炎，该糖尿
3、病患者在进行胰岛素治疗后，出现了手足烧灼样疼痛、感觉异常等急性发作的症状，Caravati称之为胰岛素神经炎。1996年Jesfaye等3推荐使用快速血糖控制引起的急性痛性神经病变一词，因为胰岛素神经炎是一种主要累及细纤维的急性神经病变，而不是一种炎性疾病。2010年Gibbons和Freeman4研究发现，TIND可能在胰岛素、口服降糖药甚至严格饮食的情况下发生，建议更名为糖尿病治疗所致神经病变。我们检索到2012至2023年国内有关TIND的文献共14篇5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,其中关于TlND的病例报道共16例IoJI,12,13,14,1
4、5,16,17,180至今，国内多数文献中，仍沿用胰岛素神经炎一词，我们根据最新研究理念，本文中采用TIND这一名词。(二)机制与假设TIND的病理生理机制目前尚不明确，有多种理论和假说。1 .低血糖：即使患者无低血糖发作，血糖骤降会使神经微血管处于相对低血糖状态。突然的葡萄糖剥夺会造成细胞凋亡19,反复的低血糖造成微血管神经元损伤20o外周神经变性呈现出对无髓鞘和轻度有髓鞘神经纤维的弥漫性损伤，并表现出表皮内神经纤维减少4o2 .神经血管改变导致疼痛：造成TIND神经疼痛的原因和机制有两种猜想，包括：（1）动静脉分流学说：Tesfay等3对5例TIND患者完善腓肠神经荧光素血管造影，发现神经
5、外膜血管增生和小血管动静脉分流，他们提出，由此产生的血管窃取效应造成神经了局部缺血，从而产生神经性疼痛。（2）神经再生学说：即良好的葡萄糖控制机制或胰岛素本身可能促进轴突再生,从而引起疼痛感觉。LIeWeIyn等21报道了1例TIND患者的腓肠神经活检，观察到无髓鞘神经纤维显著的再生活动，他们认为神经再生可能是神经病变的重要原因，并提出正常血糖状态促进受损轴突的再生，疼痛可能是再生轴突芽中异位产生的脉冲所致。3 .胰岛素：随着胰岛素的广泛应用，关于胰岛素生理作用的研究也不断深入，或能解释使用胰岛素进行治疗时出现的相应症状。糖尿病神经病变动物模型的周围神经存在于一个缺血、缺氧及神经内膜水肿的微环
6、境。对于糖尿病小鼠的实验研究发现，应用胰岛素会损害组织氧合，治疗水平的胰岛素会导致显著的神经内缺氧效应，静脉注射胰岛素会导致周围神经结构和功能的短暂恶化22o关于胰岛素对神经元的影响，胰岛素可能诱导处于低血糖的末梢神经发生自噬，自噬与轴突的脱除和再生有关，可能在新轴突的存活中发挥作用23L而在体外研究糖尿病神经病变神经元的轴突延伸和髓鞘形成时发现，高血糖可减弱雪旺细胞的增殖和成熟,诱导细胞凋亡，并损害感觉和运动神经元的神经突延伸，加入胰岛素后，这种受损的神经突延伸和髓鞘形成被逆转3o从细胞因子途径推断出的其他机制也被提出。NiCodemUS等22在2型糖尿病(type2diabetesmell
7、ituszT2DM)小鼠的模型中诱导了急性神经痛，认为胰岛素诱导的急性神经痛与血糖水平无关，也可以通过胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGFl)来诱导，并通过蛋白激酶B的抑制剂来预防，证明胰岛素/IGF1信号通路的激活可能在胰岛素诱导的神经性疼痛中起主要作用。其他研究涉及各种信号通路，包括促炎细胞因子的参与，产生自由基的氧化应激和由此产生的线粒体和DNA功能障碍，以及溶酶体降解导致的自噬24此外，实验性低血糖相关促炎细胞因子(包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子)的增加，都与疼痛性神经病有关。4 .免疫学说：神经病变与免疫机制相关，TIND对
8、胰岛素具有免疫反应。Wilson等25认为1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)患者的胰岛素相关抗体介导了TIND的发生，急性神经血管功能不足和代谢不平衡可能是TIND的病理机制之一。二、临床诊疗思路(一)临床症状TIND发生在血糖控制不良而后快速控制血糖的糖尿病患者，主要集中在中青年，尤其是TlDM患者。主要的表现为神经痛和自主神经功能障碍症状，或两者兼有。1 .疼痛：疼痛多发生在快速降糖后28周内，呈急性或亚急性发作，表现为四肢末梢的烧灼样或撕裂样痛，下肢多于上肢，夜间加重，可伴痛觉过敏，甚至导致患者不能行走。疼痛的范围可扩展至全身，目前国内已有表现为腹痛、胸背
9、痛、睾丸疼痛的TlND相关病例报道13,14,160神经系统体格检查时可表现为四肢刺痛、触痛，也可出现针刺觉、温度觉等的异常。研究显示，即使TIND患者正在接受多种药物治疗，疼痛评分也可达到10分(110分)4o疼痛的严重程度与糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA1c,HbA1c)降低的幅度和速度有关，HbAIc降低幅度越大、速度越快,越容易发病,疼痛也越重。2 .自主神经改变症状：自主神经病变累及心血管系统，出现如直立性低血压、窦性心动过速、晕厥等；累及消化系统，出现如胃轻瘫、饱胀感、腹泻、便秘、腹泻与便秘交替等；累及泌尿系统，发生男性勃起功能障碍等，还可合并出汗异常等轻、中
10、度交感神经和副交感神经功能紊乱。自主神经功能障碍的症状,特别是直立不耐受和胃肠功能症状在TlDM患者中更为普遍和严重，而尿频、夜尿症和无汗症在T2DM患者中更常见，尚不清楚这种差别是否是由于年龄和性别的差异4Jo3 .其他：居U烈、持续性疼痛会使患者产生焦虑、抑郁等精神症状，严重者可发展为抑郁症。（二）危险因素1 .HbA1c水平尽管治疗引起的相对低血糖环境会导致神经病变,但TlND的主要危险因素是HbA1c水平,并不是血糖水平。Gibbons和Freeman4认为HbAIC的变化速度及下降幅度是TIND的主要危险因素，并将TIND血糖波动定为HbAIc在3个月内下降2%,3个月内HbAIc下
11、降2%3%发生TIND的绝对风险为20%,3个月内HbAIC下降4%,发生TIND的绝对风险超过80%o与以往相比，TIND的发生率大大升高可能是因为先前报道的部分TlND患者被误诊或漏诊，也可能和近年来医师都加强了降低HbAIC水平有关26oLoW和SingeH27则认为GibbOnS和Freeman4的研究是回顾性研究,分母并非所有就诊HbAIc下降的糖尿病患者，而是出现了神经性疼痛的糖尿病患者，因此计算出的风险可能偏高。但Gibbons和Freeman4的结果仍然证实了TIND的发生与HbA1c下降的速率有关,一般而言，HbA1c降低的幅度越大、速度越快，TIND发生风险就越高，发生TI
12、ND的主要因素是血糖水平的快速改善，而不是胰岛素本身。2 .T1DM:在TlND患者中，T1DM比T2DM患者疼痛表现更剧烈，自主功能障碍也更为严重1,28o与T2DM患者相比，T1DM患者更年轻，合并高脂血症和高血压（糖尿病多发性神经病的已知危险因素）等疾病较少，最终能实现更好的血糖控制4,而T2DM患者体重指数偏高、HbAlC达标率更低29,这些因素或许可以解释群体之间的差异。3 .儿童青少年和有厌食症的年轻女性：TIND在18岁人群中国外仅见7例报道，其原因可能与症状不典型或检查不充分有关30o目前尚无依据明确排除儿童相关的风险因素，有关儿童糖尿病患者与TlND之间的关系亟需进一步研究。
13、此外，有糖尿病性厌食症病史的年轻女性出现治疗性神经病变的风险最大1,年轻女性也最有可能复发TIND。（三）诊断目前尚无公认的诊断标准。GibbonS和FreemaM1的研究是目前对TIND最大的系统性研究,2015年提出的3个诊断TIND的临床标准可供参考：（1）HbAlC在3个月内下降2%;（2）急性发作的神经性疼痛和（或）自主神经功能障碍，进展迅速；（3）HbAIc下降后8周内开始出现神经性疼痛或自主神经功能障碍。（四）鉴别诊断1 .糖尿病周围神经病变：TlND不同于糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）,TlND具有急性发作和通常可逆的特征
14、31oTIND的神经性疼痛急性发作，在血糖改变后8周内出现，而DPN的发作更为隐匿。TIND疼痛症状更为严重,对包括阿片类药物在内的干预反应较差,而大多数DPN患者对非阿片类药物干预反应良好4TIND患者的疼痛分布范围往往远比远端神经病变广泛，相关的异位痛和痛觉过敏更为普遍，自主神经症状突出，而DPN的患病率相对较低，发病和进展缓慢。疼痛和自主神经特征在某些TIND患者中是可逆的，经过一段时间的血糖控制后能够消失。2 .糖尿病神经病变性恶病质：糖尿病神经病变性恶病质（diabeticneuropathiccachexia,DNC建一种罕见的疾病,与血糖控制不良有关，表现为急剧的体重减轻与急性对
15、称疼痛周围神经病变。DNC的发病机制未明，疼痛常表现为刺痛，主要是下肢受累和异位痛。与TlND不同，DNC的神经疼痛总是与体重减轻密切相关，疼痛的程度在体重减至最轻时达到峰值。与TIND类似，在糖尿病得到充分控制后，DNC的症状可在数周至数月内逆转32o3 .其他：TIND还应与糖尿病周围血管病变、脊柱病变、骨质疏松等所致疼痛相鉴别，主要依靠患者的病史及临床症状、体征及相关特殊检查。（五）治疗与预防TIND的早期管理中，重要的是要排除其他可能原因，从而明确诊断。目前仍没有统一的治疗方法，临床治疗方案仍然是血糖控制和对症治疗。对于神经疼痛的症状，TIND药物治疗包括抗惊厥药物（如加巴喷丁、普瑞巴
16、林抗抑郁药物（如阿米替林、丙咪嗪15-羟色胺再摄取抑制剂（如度罗西汀、文拉法辛阿片类药物（如曲马多、吗啡、羟考酮）等。部分情况下，仅使用一种药物即可达到镇痛效果。而在部分报道中，尽管使用了镇痛药和镇静剂，疼痛仍持续存在，甚至加重，停止胰岛素治疗是缓解疼痛的唯一方法，但会导致严重的高血糖2o可能由于存在尚未阐明的潜在遗传修饰，或是加巴喷丁剂量较低，TIND对多种止痛剂的治疗有耐药性32,药物治疗的效果可能欠佳。此外，TIND最严重的表现还伴有神经性厌食症32,这可能也是导致其疗效不佳的原因之一。需要强调的是,尽管停用降糖药导致的允许性高血糖可以改善与TIND相关的疼痛2,但这将导致机体产生持续的高血糖以防止疼痛，增加TlND再发的可
