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1、2024病毒相关性消化系统肿瘤的免疫微环境和免疫治疗管理摘要癌症的发展是一个多因素导致的结果，同时也是一个重大的全球健康问题。以病毒为主要参与肿瘤发生的重要因素的癌症病例，大约占总体癌症的12.1%。与消化系统密切相关的致癌病毒主要有：HBV（乙肝病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）、EBV（EB病毒）、HPV（人乳头瘤病毒）、JCV（JC多瘤病毒）和CMV（巨细胞病毒）。EBVxHPVxJCV和CMV通过表达编码在其基因组中的致癌蛋白直接导致致癌作用；相反,HBV和HCV通过引起感染器官的慢性炎症间接导致癌症发生。此外，肿瘤微环境包含各种免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞，以及多种生长因子、细胞因子和
2、其他肿瘤分泌分子，它们在肿瘤生长、进展和迁移中发挥关键作用，同时它们与病毒密切相关。肿瘤微环境中调节性T细胞和调节性B细胞的存在在抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。每种癌症的肿瘤免疫微环境都不同，并取决于病毒感染。病毒引起的免疫微环境的改变也反映在免疫治疗的有效性上。本综述旨在阐明病毒和消化系统恶性肿瘤之间的联系，肿瘤免疫微环境的特点，以及可能的治疗方法。介绍一一癌症是全球主要的公共卫生问题，据估计，2020年新增癌症病例近2000万例，癌症相关死亡近IooO万例。在所有癌症中，感染因素占17.8%（病毒占12.1%,细菌占5.6%,蠕虫占0.1%）。病毒的分布可能在几个器官/组织中，而在病毒相关
3、癌症的情况下，肿瘤微环境（TME）根据病毒的类型不同，可能会显著改变。人类消化系统携带大量不同的病毒颗粒（1015）。许多DNA病毒（例如疱疹病毒科）可导致持续感染,而环病毒属（anelloviruses）尚未与特定的病理学联系起来。另一方面，RNA病毒更容易引起急性感染。有几种病毒非常重要，因为它们可以与宿主建立长期相关性，并可以诱导炎症状态。事实上，慢性炎症会刺激致癌环境的产生，从而导致肿瘤发生。必须强调的是，将其遗传物质整合到人类DNA中的病毒会导致致癌基因的失调和/或肿瘤抑制基因的失活（直接致癌）。七种病毒与癌症发生密切相关，包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒（HBV和HeV）、人类乳头状瘤病
4、毒（HPV,以16、18、33和45型为主）、爱泼斯坦-巴尔病毒（HHV4/EBV）、人嗜T-淋巴病毒I型（HTLV-I）.人类疱疹病毒8型（也称为卡波西肉瘤病毒（HHV8）和默克尔细胞多瘤病毒（MCV）。与消化系统相关的病毒有HBVsHCVxEBVxHPVxJohnCunningham病毒（JCV）和巨细胞病毒（CMV）0A.Directcarcinogenesis Genome instability , Loss of lumor suppressor genes血疝I CancerIndirect carcinogenesisorganCancerViralinfectionHBVtH
5、CVOooHPV和EBV通过表达其基因组中编码的致癌蛋白直接导致致癌;HBV和HCV通过引起感染器官的慢性炎症与间接致癌相关TME（肿瘤微环境）含有多种免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞，以及多种生长因子、细胞因子和其他肿瘤分泌分子。位于肿瘤周围基质中的一些细胞是髓系衍生抑制细胞（MDSCs）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）,以及许多从肿瘤周围基质恶性细胞分泌的分子。此外，TME中调节性T细胞(Treg)和调节性B细胞(Breg)的存在构成了抗肿瘤免疫的天然屏障，主要归因于Tregs上F0XP3的表达对TeffeCtOr作用的调节或抑制，以及
6、Bregs分泌的白介素-10(IL10)抑制T细胞的细胞毒性作用。所有上述细胞都可能成为抗肿瘤药物的治疗靶点，因为它们促进肿瘤的发展、迁移和血管生成。更好地理解TME成分和肿瘤逃逸的机制被认为是HCC治疗的关键。TME与免疫应答的相互关系在疾病进展中起着重要作用，同时它还含有许多抗癌治疗靶点。免疫反应是一个复杂的过程：(i)无症状阶段，(ii)平衡阶段，和(iii)肿瘤逃逸阶段。在第一步，免疫细胞试图识别并消除癌症，最初可以通过CD8+和CD4+T细胞、NK细胞以及Thl细胞实现，随后通过产生针对癌细胞表面抗原的抗体实现。然而，如果上述细胞不能识别并消除恶性细胞，从而导致肿瘤生长，并通过逃避免
7、疫监测机制而疾病进展，其中，逃避免疫监视主要通过在癌细胞上表达的抑制性检查点来实现的，这些检查点招募Tregs、BregsxTAMS和MDSCs,进而导致肿瘤逃逸。人类病毒组是人类微生物群的重要组成部分，是一个新的重要研究领域。在此，研究者提供了与病毒相关的消化系统恶性肿瘤的最新概述，它们对促进癌变的TME的影响，以及免疫治疗管理的机会。 pancreatic cancerhepatocellular carcinomaintrahepatic Cholangiocarcinomacolorectal canceranal canceroral squamous cell cardnomahe
8、patocellular carcinomamtrabepatcCholangiocareinoma.pancreatic CanCefcolorectal cancerEBV与胃癌和肝内胆管癌相关；HPV与口腔鳞状细胞癌和肛门癌相关；HBV和HCV都与肝细胞癌、肝内胆管癌、胰腺癌和结直肠癌相关；CMV和JcV与结直肠癌相关。viralinfectionI Treest PD-L1 CD8*在被致癌病毒感染后，在大多数情况下，在肿瘤免疫微环境（TIME）中，CD8+T细胞和PD-M增加，Tregs减少。这些事件的后果是免疫疗法是有效的。HBV与HVC型HCC的异同Table1.Overview
9、ofHCVcomponentsthatinducehepaticcarcinogenesis.HCVNon-StructuralandStructuralProteinsEffectCoreproteinxNSZNS3,NS5AInhibitionofapoptosisCore,NS5AReactiveoxygenspeciesTGF-HSCsactivatedFibrogenesisEl,E2fNS5AChronicinflammatimviacytokinesecretionE2,core,NS2,NS3,NS5ACellproliferationCoreEMTMutagenesisand
10、genomeinstabilityAngiogenesisviaVEGFLipidmetabolismmodificationsteatosis表1显示了HCV蛋白的概况，这些蛋白可诱导导致肝癌的几种调节失调与HBV相关的肿瘤相比，HCV相关的HCC中T细胞反应和激活途径明显失调，导致T细胞相关基因的抑制，而HBV相关的肝癌没有出现任何这些异常。同样，相较于HBV,HCV也通过改变HCC的TME,CD8和CD4+T淋巴细胞呈现功能障碍,导致T细胞功能的发挥。HCV感染诱导TGF-B和PD-L1/PD-1的过度调节，并减少T细胞反应，进而促进HCC免疫抑制。EBV爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV,人类
11、巨细胞病毒4）是已知的九种人类疱疹病毒中的一种。EBV是一种双链DNA病毒，影响90%以上的成年人,占总癌症的1.5%。潜伏性EBV感染被认为与上皮癌和多种淋巴恶性肿瘤有关。常见的EBV相关上皮癌包括EBV相关胃癌（EBVaGC）x鼻咽癌（NPC）和淋巴上皮瘤样癌（LELC）。EBV很少会导致乳腺癌、唾液腺癌、甲状腺癌，和肝胆癌。EBV在全世界约10%的胃癌（GC）中检测到。EBV基因组存在于所有癌细胞中。EBVaGC的发病率因地区而异（美国和德国为16-18%,中国为4.3%）oEBVaGC具有离散的临床病理特征；它出现在较高比例的男性（71%）中，并具有一般弥漫性组织学类型。目前的一项研究
12、表明胃癌与EBV感染之间存在联系，而EBV阳性和EBV阴性肿瘤与烟草滥用密切相关。EBVaGC是一种未分化型癌症，定期通过外科手术切除。早期EBVaGC的淋巴结转移风险较低。一项研究表明，与EBV阴性GC相比，EBV相关GC的淋巴结转移发生率显著降低，预后更好。一项未经调整的Cox回归分析显示，EBV阳性GC患者的中位生存期为8.5年，EBV阴性患者为5.3年EBVaGC患者的基因表达谱分析显示免疫应答基因的显著变化，这可能是患者生存结果改善的原因。确定了32个（5.3%）EBVaGC,与EBV阴性GC相比，其CD8+（p0.001）和Foxp3+（p=0.020）细胞浸润更多，5年总生存率更
13、高（p=0.003）。止匕外，PD-L1表达与不良的5年OS相关（p=0.002）。发现EBVaGC在癌症和浸润性免疫细胞中表达高水平的PD-L1肿瘤细胞正在产生PD-L1,PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用以逃避免疫系统，而EBVaGC上PD-L1的高表达与肿瘤进展相关。CD3+T淋巴细胞的密度(23.84对12.76zp0.001)和CD68+巨噬细胞(9.735.25对5.444.18zp0.001)在EBVaGC中明显高于EBV阴性GC患者，而CD3+T细胞密度与EBVaGC患者更高的5年OS相关(p=0022)HPV人类乳头状瘤病毒是一种小型DNA病毒，对鳞状上皮细胞具有特异性
14、嗜性。根据组织中发生恶性肿瘤的可能性，诱发粘膜感染的HPV类型还可分为高风险型和低风险型。更具体地说，低风险的HPV(HPV6和HPV11)会导致良性疣，但高风险的HPVs(HPVl6和HPV18)会导致癌前鳞状上皮内瘤变，随后可能发展为癌症。此外，HPV与多种类型的癌症有关，包括宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌和头颈癌。例如，宫颈癌。95%的宫颈癌是由高危型人乳头瘤病毒(HighriskhumanpapillomaviruseszHR-HPV)持续感染引起。不同的HPV分子感染持续时间和致癌潜能不同，过去对此差异的研究以HPV类型为基础，随着基因组学的发展，逐渐认识到同一类型的HPV内
15、存在不同的变异谱系和亚系，且不同变异谱系和亚系的致癌潜能也有明显的差异。HR-HPV的免疫逃避机制导致其感染的持续性，HR-HPV通过癌蛋白E6和E7分别与p53和pRb结合发挥致癌的主要作用。此外，HR-HPV可以增加宿主细胞基因组的不稳定性，导致体细胞突变的积累，以及通过其介导的载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽(APOBEC)突变共同发挥致癌作用。载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽QpoIioproteinBmRNA-editingenzymecatalyticpolypeptide；APOBEC)家族是一类高效的胞苗脱氨酶,其转录可被促炎症细胞因子和趋化因子激活,并在人体的固有和获得性免疫机制中发挥重要作用。APOBECs家族在抑制病毒复制的同时,也驱使有促癌作用的病毒突变体形成;其基因编码功能还可以诱发有促癌作用的驱动突变产生。作为在炎-癌转化中发挥桥梁作用的标志性酶,APOBECs家族对癌症的进化发育至关重要。近年来也有很多文献报道,HPV与PD-Ll的表达是紧密相关的。2015年的一篇文献报道,HPV阳性与PD-L1表达增加正相关，宫颈癌组织中PD-L1表达与CD8+T细胞相关。PD-L1与HPVDNA在CIN组织中共表达值得期待的是，在271例口美国咽癌患者（1984-2004）的长期
