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1、IL-6受体及其受体抗体在Graves眼病中的作用研究进展2023摘要Graves眼病(Graves1Orbitopathy,GO)是Graves病(Gravesfdisease,GD)的主要甲状腺外表现。中度至重度GO是治疗的主要挑战，因其通常对现有的药物治疗反应不完全。糖皮质激素是中重度活动性GO的一线治疗方案，但有不少GO患者存在糖皮质激素治疗抵抗。研究已表明，白细胞介素(IL)-6受体参与了GO的发展。作为一种直接针对IL-6的重组人源化单克隆抗体，托珠单抗在临床研究中被证实对中到重度糖皮质激素抵抗的Go患者确有疗效,这表明靶向阻断IL-6受体的药物未来可能在G。治疗中占有一席之地。【
2、关键词】Graves眼病;白细胞介素-6;白细胞介素-6受体；托珠单抗、*刖百Graves眼病(Graves1OrbitopathylG0)l也称甲状腺相关性眼病(thyroidassociatedophthalmopathy,TAO),是甲状腺相关的自身免疫性疾病，通常与Graves病相关，临床表现有眼球疼痛、异物感、结膜充血，以及复视、视力减退等。糖皮质激素是GO的一线治疗方案，但仍有部分患者糖皮质激素治疗效果不使1o进一步探索GO的发病机制，将为糖皮质激素治疗效果不佳的患者提供新的治疗方案。目前许多研究表明，白细胞介素-6（IL-6）受体（IL-6R）可能参与了GO的发生与发展，靶向IL
3、-6受体的重组人源化单克隆抗体托珠单抗（tocilizumab,TCZ）对GO具有一定的疗效。因此，进一步认识和探讨IL-6及其受体在GO中的作用及其机制，可能为GO治疗寻找新的靶点。01IL-6和IL-6RIL-6对免疫系统和非免疫系统的细胞有广泛的影响。作为一种促炎因子JL-6可促进T细胞群扩张和激活、B细胞分化、急性期反应调节20IL-6是一种由184个氨基酸组成的四螺旋蛋白质,其CDNA于1986年被克隆。IL-6属于一个大的细胞因子家族，它们都具有4个螺旋蛋白拓扑结构。IL-6R是一种具有免疫球蛋白折叠（Ig-fold）的蛋白，IL-6与IL-6R结合形成的复合物与蛋白gp130结合
4、，诱导其二聚化，通过JAK-STAT途径启动细胞内信号传导，其中受体相关的JAKs（即JAK1、JAK2、和TYK2）激活潜在的转录子STAT1、STAT3和（在较小程度上）STAT5o为了激活经典的JAK-STAT通路,磷酸酯酶SHP-2被招募到酪氨酸磷酸化的gp130,被JAKl磷酸化并介导RaS-Raf-MAPK通路的激活30几乎所有的基质细胞和免疫系统细胞都会产生IL-6,IL-I饰口肿瘤坏死因子是其表达的主要激活因子。如Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子等其他途径,也可以促进IL-6的合成。研究表明，Graves病和GO患者的IL-6和可溶性IL-6R(sIL
5、-6R)升高2,4,在这些患者的皮下脂肪中可以检测到IL-6蛋白5o参与识别IL-6型细胞因子的受体可划分为非信号转导谩体和信号转导受体。经典的IL-6R信号通路是通过膜结合的IL-6R复合物介导的活动,并且仅限于同时表达IL-6Rc11gp130的细胞。相比之下，IL-6反式信号表示IL-6与可溶性IL-6R(sIL-6R)结合的过程，该过程维持IL-6的循环半衰期并增加其生物利用率。sIL-6R与IL-12p40和EB病毒诱导的基因3原白(EBI3)具有相同的序列，一旦与IL-6结合，就类似于异二聚体细胞因子，与IL-12相关的细胞因子相似。并且，IL-6sIL-6R复合物能够直接结合并激
6、活膜结合的gp130,以促进正常情况下不会对IL-6产生反应的细胞类型中的IL-6信号。因此,反式信号有助于扩大IL-6的靶细胞库，并被认为是IL-6参与多种慢性疾病和癌症的主要机制3,6002IL-6R在GO中的作用Go是一种自身免疫性疾病，与自身抗原的异常表达、淋巴细胞的浸润、循环纤维细胞的迁移密切相关7,从而介导新发脂肪生成、透明质酸分泌过多、肌成纤维细胞分化，最终组织纤维化。具发病机制仍不完全清楚，可能因T细胞、B细胞和眼眶纤维母细胞之间的相互作用导致眼眶炎症的激活和持续以及散瞳组织的重塑。目前认为，甲状腺刺激激素受体(TSHR)/胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的相互作用和两
7、个受体的下游信号通路是导致眼眶纤维母细胞激活的主要机制8o此外，体液介导的免疫反应也在GO发病中有重要作用。Go患者眼眶组织中IL-6R过度表达9眼外肌和眼眶组织表达IL-6mRNA,眼眶容积与转录水平呈正相关10o研究显示，GO患者的泪液中5种细胞因子IL-10JL-12p70JL-13JL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-浓度明显高于对照组11oIL-6是serpinA3的主要调节因子之一120炎症过程似乎是Go患者中的主要去调节途径。在自身免疫或炎症性疾病的实验模型中，包括炎症性关节炎、多发性硬化、肾损伤和瘢痕、多中心卡斯特曼病和浆细胞瘤，IL-6-小鼠表现出高度保护性表型。对野生型小鼠施用
8、阻断性抗IL-6或抗IL-6R抗体或sgp130通常可以概括这些发现,并支持抗IL-6生物药物的开发。在疾病部位，IL-6细胞因子家族的成员会导致炎症诱导的组织损伤。这些活动高度依赖于环境，但总是扭曲细胞外基质和组织重塑的生理转换。这在纤维化中尤为明显3o另外JL-6可刺激GO患者眼眶前脂肪细胞成纤维细胞表达促甲状腺激素受体(TSHR)13r与对照组相比，IL-6在分化过程中对GO患者细胞中TSH依赖性环磷酸腺甘(CAMP)生成产生了显著的刺激作用。同时，用IL-6治疗后TSHRmRNA水平增加(平均比对照组高20%此外，分化脂肪细胞和成纤维细胞产生的高水平IL-6刺激B淋巴细胞并产生促甲状腺
9、免疫球蛋白(TSI眼眶中的成纤维细胞在被TSI和肿瘤生长因子激活时，可分化为成肌纤维细胞或脂肪细胞，导致粘多糖的产生、脂肪生成和炎症或纤维化14-15003靶向IL-6受体的GO治疗TCZ是一种重组人源化抗人单克隆抗体,其免疫球蛋白G1亚类针对IL-6R160TCZ通过与IL-6R（可溶性IL-6R和膜结合IL-6R）结合，抑制IL-6介导的信号传导。TCZ的潜在免疫效应包括诱导/扩增B调节细胞，下调促炎因子和趋化因子基因的表达，以及上调滑液中与愈合相关的基因的表达。TCZ在世界上许多国家被用作治疗成人中到重度类风湿性关节炎170近年来，国外许多研究将TCZ用于治疗糖皮质激素抵抗的活动性GO患
10、者。总体来说，这些研究显示了对于糖皮质激素抵抗的成人GO患者,TCZ治疗具有良好的效果，且总体安全性良好（表1X18-26o2018年，Perez-Moreiras等18开展了一项迄今仅有的多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，探讨了将TCZ治疗糖皮质激素抵抗的活动性GO患者的效果和安全性。他们将患者按1：1随机分成试验组和安慰剂对照组，试验组接受TCZ静脉注射（在第0、4、8、12周分别静脉注射8mg/kgTCZ）,对照组予相同剂量的安慰剂静脉注射。随访结果表明/第40周时TCZ组临床活动评分（clinicalactivityscore,CAS）改善至少2分的比例优于安慰剂组（
11、68.7%比58.9%）,所有次要终点全部优于安慰剂组，包括CAS小于3分（80.0%47.1%X欧洲GO工作组(EUGOGO)严重程度分级(60%比24%与安慰剂组相比，TCZ组患者GO相关生活质量总体评分(GOQoL)和健康调查评分(SF-36)显著改善。TCZ组患者不良反应发生率高于对照组，大部分为轻度或中度，主要是呼吸道感染、头痛、高胆固醇血症，无患者因为严重不良反应导致治疗中断。2021年，他们再次开展了一项真实世界的研究,通过对54例糖皮质激素抵抗的活动性Go患者治疗四剂托珠单抗(第16周)后发现，74%的患者达到了绝对CAS反应(CAS=O或1分)，其中55%(2342)的患者达
12、到了TRAb反应190同时，眼球突出、眼睑收缩和复视显著改善，总体上98%(5354)的患者的GO得到改善。部分研究采用了静脉滴注联合皮下注射TCZ的治疗方式。2020年Sanchez-Bilbao等20开展的一项多中心、观察性研究中，TCZ用于单药治疗(n=45)或联合治疗(n=3),每4周静脉注射8mg/kg(n=43)或每周皮下注射162mg(n=5),结果发现，将基线与1年时的数据进行比较，所有主要结果均得到改善，包括最佳矫正视力、CAS和眼压。另一项单中心、回顾性研究中，Moi等21连续纳入10例中到重度Go患者，采用了类似的治疗方案。结果发现，所有患者治疗后6个月时CAS降低了(-
13、4.011.52)分，半数患者6个月后CAS减少到0分。该研究首次发现，治疗前后的突眼从(23.202.10)mm改善为(20.602.01)mm,分数变化在(-2.901.37)mmTCZ能否用于儿童GO目前仍无足够证据支持。2022年Albrashdi等22发表了首例TCZ治疗儿童GO的病例报道，经过4次TCZ治疗（8mg/kg每月静脉注射一次）该例9岁患儿的两眼突眼度从22mm、22mm减少为20mm、19mm,且无不良反应。相比成人，儿童GO的活动度、严重度更轻，同时糖皮质激素治疗对儿童生长的不良影响更值得关注。因此，TCZ是否在儿童患者中占一席之地仍不清楚，未来可能需要更多研究来加以
14、明确。04总结和展望随着对GO的发病机制愈加深入，IL-6信号转导系统为治疗GO患者提供新的治疗方向，有望为中到重度活动期及糖皮质激素治疗效果不佳的GO患者带来转机。目前的临床研究结果支持TCZ的临床疗效和安全性。EUGOGO在2021年再次更新的Go诊治指南，最早将TCZ列为中重度活动性GO的二线治疗选择之一1o2022年最新的中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南已明确推荐，如果对糖皮质激素治疗反应较差，GO仍然是中重度活动性，可考虑应用替妥木单抗、利妥昔单抗或托珠单抗等27L中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）也明确将托珠单抗列为中重度活动期TAO的二线治疗方法，并认为它可以改善眼球运动和CAS,提高生活质量评分280随着研究证据的积累,未来TCZ在中重度活动性GO二线疗法中的地位有望进一步提升。IL-6作为GO发病下游的细胞因子，TCZ阻断IL-6R的生物学作用仍不清楚，值得进一步深入研究。同时，如何早期识别糖皮质激素抵抗GO、并早期使用TCZ并明确其疗效，仍有待于进一步研究。总之，应进一步增加该领域的基础和临床研究，开发应用于GO临床治疗的靶向药物，为难治性GO患者提供最优化的治疗方案。
