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1、单克隆抗体治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展2023视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticspectrumdisorder,NMOSD)是一种罕见的自身免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床上以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为主，极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征等少见，好发于中年女性。NMOSD的发病机制主要与水通道蛋白-4抗体(aquaporin4-immunoglobulinG,AQP4-IgG)相关，是不同于多发性硬化的独立疾病。近年来,研究发现30%的AQP4-IgG阴性NMoSD患者体内髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体表达阳性，
2、其病理、临床表现、MRl特征等区别于NMOSD,独立为髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(myelinoligodendrocyteglycoproteinantibodydisease,MOGADNMoSD患者多有复发病程，每次复发加重神经功能障碍。预防复发治疗目前被认为是NMOSD患者减轻残障的最佳手段,免疫抑制剂如硫嘤瞟吟或霉酚酸酯联合低剂量糖皮质激素被广泛应用；对免疫抑制剂治疗效果不佳的患者诊断为难治性NMOSDo近年来，随着对AQP4-IgG阳性NMOSD发病机制的深入研究，研究者们研发了多种单克隆抗体,包括靶向白细胞介素-6受体(interleukin6receptor,IL-6-
3、RB淋巴细胞、末端补体系统等。本文针对不同靶点治疗NMOSD的单克隆抗体以及AQP4-IgG阴性和难治性NMOSD患者潜在的治疗靶点进行综述。01、IL-6-R靶向治疗视神经脊髓炎谱系疾病IL-6是一种可溶、多效的细胞因子，介导NMOSD多个免疫过程,包括激活先天免疫、促进浆母细胞存活、产生AQP4-IgG、破坏血脑屏障、促进致病性辅助T17细胞(helperTcell17zTh17)分化W阻断调节T细胞(regulatoryTcell,Treg)激活等;IL-6-R有膜结合形式和水溶性形式，与IL-6结合后分别介导经典和反式信号通路发挥作用；托珠单抗和萨特利珠单抗是两种常用靶向IL-6-R的
4、单克隆抗体。1.1 托珠单抗托珠单抗是IL-6-R第一个人源化单克隆抗体。一项包含5项临床试验(89例患者)的Meta分析表明,托珠单抗治疗NMOSD安全有效。TANGO试验是国内首个托珠单抗的头对头研究，纳入118例患者，其结果表明，与硫嗖瞟岭相比，托珠单抗显著减少NMOSD复发、改善临床残疾,特别是对高复发伴其他自身免疫性疾病的NMOSD患者,其原因在于IL-6可以改善全身的免疫状态。最新研究表明，托珠单抗治疗难治性NMOSD患者安全有效，4例难治性AQP4-IgG阳性患者和3例难治性AQP4-IgG阴性MOGAD患者接受托珠单抗治疗后均未复发；4例无不良反应,2例出现感染，1例血脂异常；
5、CarreonGuarnizo等对5例难治性NMOSD患者使用托珠单抗治疗后,年复发率(annualizedrecurrencerate,ARR)从1.81.3降至0.20.4,复发风险降低了88.9%;Ringelstein等证明了托珠单抗治疗难治性NMOSD和MoGAD患者2年内的安全性和有效性：研究共纳入57例患者，其中AQP4-IgG阳性患者36例，MOGAD患者14例，双阴性患者7例，接受托珠单抗治疗后AQP4-IgG阳性患者ARR从1.5降至O扩展残疾状态评分(expandeddisabilitystatusscale,EDSS)从6.25降至4.25,MoGAD患者的ARR从1.
6、75降至O,EDSS从2.75降至2.0,双阴性患者ARR从3.0降至0.2,治疗期间60%的患者未复发，耐受性良好，亚组分析显示托珠单抗联合免疫抑制剂与单药治疗无差异。因此，托珠单抗治疗难治性NMOSD是安全有效的。1.2 萨特利珠单抗萨特利珠单抗与托珠单抗不同，它利用新的抗体循环技术，依赖PH与IL-6-R分离，延长药物在体内循环时间。SAkuraSky和SAkuraStar研究表明,萨特利珠单抗联合免疫抑制剂和单药治疗能有效降低NMoSD患者复发风险,对AQP4-IgG阳性患者效果显著，对AQP4-IgG阴性患者无效。Levy等进一步证明萨特利珠单抗联合免疫抑制剂治疗优于单药治疗。萨特利
7、珠单抗被FDA批准作为单药或与免疫抑制剂联合治疗12岁以上AQP4-IgG阳性NMoSD患者,并于2021年4月30日获批在国内上市。Kleiter等进一步证明萨特利珠单抗治疗NMoSD患者4年的长期有效性,纳入完成萨特利珠单抗双盲期和开放标签扩展期111例AQP4-IgG阳性患者(SAkuraSky49例，SAkuraStar62例)，疗程分别为4.4年和4.0年，治疗后ARR分别为0.21和0.20,随访第192周未复发患者比例分别为71%和73%,未发生严重复发患者比例分别为91%和90%,残疾未进展的患者比例分别为90%和86%Lempriere研究表明，完成全程萨特利珠单抗治疗的AQ
8、P4-IgG阳性患者在治疗期间未发生严重的不良事件，发生不良反应的概率未随时间延长而增加，具有长期安全性。因此，萨特利珠单抗治疗AQP4-IgG阳性NMoSD具有长期的安全性和有效性。13IL-6反式信号抑制剂IL-6不仅是促炎细胞因子，同时具有抗炎特性JL-6-R仅表达于肝细胞和少数白细胞，GP130是常见的IL-6-R亚基，普遍表达于所有细胞；IL-6-R水解形成的可溶性IL-6-R(solubleIL-6-receptor,sIL-6-R),与IL-6结合后刺激表达GP130的细胞参与炎症反应,称为IL-6反式信号通路。研究表明，IL-6在NMOSD的致病机制可能主要是由反式信号通路介导
9、,因此Rose-John研发了一种GP130Fc融合蛋白(Olamkicept),是反式信号通路特异性抑制剂。与萨特利珠单抗不同,OlamkiCePt选择性阻断由sIL-6-R介导的促炎信号通路，保留由IL-6受体的膜结合形式介导的抗炎信号途径，从而减轻炎症反应；研究表明OlamkiCePt在自身免疫性疾病如类风湿关节炎和红斑狼疮的动物模型中有效，一项前瞻性II期临床试验(FUTURE)表明OlamkiCePt耐受性良好,44%的炎症性肠病患者症状减轻，19%的患者得到临床缓解。因此推测，与萨特利珠单抗相比，Olamkicept可能是靶向IL-6-R治疗NMOSD的更优选择。02B细胞靶向治疗
10、视神经脊髓炎谱系疾病B细胞通过介导多个免疫过程在NMOSD中发挥复杂而重要的作用，包括产生分泌致病性AQP4-IgG、分泌炎症细胞因子、参与抗原呈递等，常见的靶向B淋巴细胞的单克隆抗体有利妥昔单抗、奥法托木单抗和伊纳利珠单抗。2.1 利妥昔单抗利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种靶向人B淋巴细胞抗原CD20的嵌合单克隆抗体，耗竭晚期前B细胞到早期浆母细胞阶段的B细胞和少量T细胞,主要依赖补体依赖性细胞毒性作用。RIN-1试验为RTX成为NMOSD预防复发治疗的一线用药提供了I级临床证据,然而RTX的疗效和最佳治疗方案仍不明确，一项Meta分析表明RTX的疗效与患者性别、发病年龄、病程
11、、首发症状、血清AQP4抗体状态、随访时间不相关，可能与种族和既往是否接受免疫抑制剂治疗相关，未接受免疫抑制剂治疗的患者疗效更佳；一项Meta分析显示,NMOSD患者每周静脉输注10OmgRTX,连续3周，可有效降低ARR和EDSS,不良事件发生率低。Damato等发现AQP4-IgG亚类变化和AQP4-IgM水平与NMoSD临床复发显著相关，生发中心是复发时AQP4-IgG的主要来源,RTX可消除生发中心活性和AQP4特异性B细胞，因此推测生发中心活性生物标志物如AQP4-IgG亚类变化和AQP4-IgM水平可能是预测复发的有效因子。一项系统评价表明CD19B细胞水平不能作为指导RTX预防复
12、发治疗最佳方案的依据，CD27+B细胞可能是有用的生物标志物。2.2 奥法托木单抗奥法托木单抗是一种重组人抗CD20的免疫球蛋白抗体。不同于RTX,奥法托木单抗通过补体和抗体依赖的细胞毒性作用耗竭B淋巴细胞和T淋巴细胞。ASCLEPIOSI/II试验结果表明，与特立氟胺相比，复发型多发性硬化患者接受奥法托木单抗治疗后ARR分别降低51%和58%,3个月和6个月残疾恶化患者的比例和MRl病变显著减少，且耐受性良好；一项比较奥法托木单抗与奥瑞珠单抗疗效的研究显示，与奥瑞珠单抗相比，奥法托木单抗显著降低了复发型多发性硬化患者的ARR,减轻了MRI病变。Gartner等证明奥法托木单抗在新发的多发性硬
13、化患者中同样有效，两项亚组分析结果表明其疗效与种族和体质量无关，不同种族和体质量的患者无需调整奥法托木单抗药物剂量；无论体质量、给药装置、给药部位，复发型多发性硬化患者每个月接受低剂量，即20mg奥法托木单抗（157d和14d首次给药后）,可以快速、持续地消耗B细胞，VonEssen等研究表明奥法托木单抗不仅消耗B细胞，还能调节Th17细胞、Treg细胞、T卵泡辅助细胞与滤泡调节性T细胞比例降低效应T细胞的自身反应性;Hauser等进一步证明了其长期安全性。奥法托木单抗已被美国、欧盟和日本批准用于治疗成人复发型多发性硬化史tNMOSD的疗效需要进一步研究。2.3 伊纳利珠单抗伊纳利珠单抗是一种
14、嵌合单克隆抗体，靶向表达CD19的致病性B细胞,CD19不仅表达于前B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞,还在浆母细胞中表达，可能比靶向CD20的单克隆抗体更有效。N-Momentum试验使得伊纳利珠单抗在2020年6月成为首个也是唯个被FDA批准治疗NMOSD的靶向B细胞药物。Marignier等发现伊纳利珠单抗显著减轻NMOSD三3个月的临床残疾程度，与治疗前复发次数、基线EDSS和病程均无关；敏感性分析同样证明其有效性，17例既往接受RTX治疗患者事后分析结果表明伊纳利珠单抗安全有效。75例AQP4-IgG阳性患者事后分析结果显示，接受伊纳利珠单抗治疗4年期间13例患者共复发18次，临床残疾未
15、恶化,疗效在治疗后的第2年增强，这一现象同样存在于RTX,经RTX治疗不久也会出现二次复发，其原因可能为消耗循环抗体,抑制B细胞分泌AQP4-IgG、减轻BAFF促炎因子等过程需要一段时间。16例AQP4-IgG阴性患者中，12例接受伊纳利珠单抗治疗（其中M0GAD6例），4例接受安慰剂治疗（其中M0GAD1例），事后分析结果显示无论从双盲期还是开放标签扩展期开始接受伊纳利珠单抗治疗，AQP4-IgG阴性患者ARR从治疗前的1.70降至0.048,B细胞耗竭也达到预期水平，耐受性良好；然而，在萨特丽珠单抗单药或附加治疗AQP4-IgG阴性患者的事后分析中未发现有效性，也没有独立的评审委员会来判
16、定疾病复发。因此，笔者认为伊纳利珠单抗治疗AQP4-IgG阴性患者可能安全有效，由于病例数有限，需要进一步扩大样本量；另外，试验设计阶段应纳入独立的评审委员会来判断复发。03补体靶向治疗视神经脊髓炎谱系疾病补体是一种免疫分子，补体激活后引起一系列下游反应导致髓鞘脱失、神经元损伤、星形胶质细胞死亡等病理过程，是介导NMOSD发展的关键步骤。依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过中和补体成分5（Complement5,C5）,阻断C5a和C5b切割,抑制促炎因子C5a释放及C5b参与膜攻击复合物的形成，从而抑制末端补体通路激活。PREVENT试验促使依库珠单抗最早被FDA批准用于治疗成人AQP4-IgG阳性NMOSDo一项PREVENT试验亚组分析结果显示，与安慰剂相比,依库珠单抗显著降低ARR和严重感染的风险，与是否伴其他自身免疫性疾病、既往是否接受免疫抑制剂治疗、1年内是否接受RTX治疗等无关。在缺乏头对头研究的情况下,一项纳入4项RCT试验的Meta分析显示，既往无论是否
