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1、慢性阻塞性肺疾病劳力性呼吸困难的发生机制和评估方法进展2023摘要慢性阻塞性肺疾病是常见的呼吸系统疾病，严重影响患者的生活质量，病死率高。劳力性呼吸困难是慢性阻塞性肺疾病患者最常见的症状，发生机制复杂，药物治疗作用有限。本文对相关机制和评估方法进行综述，以期提高临床医生对慢性阻塞性肺疾病患者劳力性呼吸困难发生机制的认识,强调对其进行准确评价的重要性，探索可以有效改善患者呼吸困难程度,乃至延缓或逆转肺功能下降的有效干预措施。劳力性呼吸困难是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者最常见的症状,导致活动受限、生活质量降低及病死率增加。美国初级保健机构的数据显示，45%的慢阻肺患者存在呼吸困难，20%的患
2、者存在中重度呼吸困难（改良版英国MRC呼吸困难问卷得分23分）lo英国初级保健机构的数据显示，即便接受了双支扩吸入剂（LABA+LAMA）治疗，仍有47%的慢阻肺患者存在中重度呼吸困难2。而是否存在劳力性呼吸困难与以FEVl占预计值所反映的肺功能损害程度并无明确的对应关系。动态过度充气、气体交换异常、呼吸中枢驱动增强及骨骼肌功能障碍等与劳力性呼吸困难的发生和感知相关。对劳力性呼吸困难发生机制的确认理解有助于对慢阻肺患者进行个性化准确评估并制定个性化的治疗方案。本文就慢阻肺劳力性呼吸困难的主要发生机制和评估方法进展进行综述。一、慢阻肺劳力性呼吸困难的机制1.动态过度充气：肺气肿时肺的顺应性增加，
3、同时，气道阻塞导致呼气流速受限，两者均可引起肺排空时间延长，呼气末肺容积(end-expiratoryIungvolume,EELV)增加。运动时机体的通气需求增加，呼吸频率因此增加，导致呼气时间减少，气体无法充分从肺中呼出，部分气体陷闭在肺泡中。因此，在运动过程中，EELV会暂时性增加，并且在静息值以上变化，随着运动不断增加，直至更加接近肺总量，即动态过度充气(dynamichyperinflation,DH),并最终引起明显的呼吸困难3。健康个体在静息和运动时，潮气量均位于肺压力容积曲线的线性部分的中间位置，此时较小的吸气压力变化即可产生较大的潮气量变化。而对于存在DH的慢阻肺患者，运动时
4、EELV不断增加，深吸气量逐渐减少，潮气量上移到肺压力容积曲线上接近肺总量的非线性部分，这时需要较大的吸气压才能达到与静息状态下相同的潮气量变化3o接近肺总量的呼吸意味着吸气肌缩短，功能减弱，吸气肌固有的弹性机械负荷和吸气阈值(克服内源性呼气末正压)增加。静息深吸气量和补吸气容积(inspiratoryreservevolume,IRV),潮气量达到拐点或平台以及呼吸困难突然加重之前的时间越短。当潮气量/深吸气量的比值达到0.7时,，呼吸中枢驱动和潮气量反应之间的不协调性显著增加4。呼吸中枢驱动持续增强，而潮气量增加受限并最终固定，代表着严重神经机械分离的开始，此时呼吸困难的严重程度显著增加，
5、呼吸困难的性质(或特征)发生改变，最初应为气流受限所造成的“呼吸用力或费力”感，被无法充分呼吸的“空气饥饿感或吸气不足感”所取代，成为呼吸困难感受的主要描述。2 .气体交换异常：静息时肺脏能以与外周。2需求相称的速率与外界环境进行气体交换，同时清除代谢产生的C02,通气/灌注（VerltiIatiOn/perfusion,V/Q）匹配是实现这一目标的生理基础。然而，慢阻肺导致低氧血症最主要的病理生理特征是V/Q失衡：在慢阻肺患者肺脏的不同区域，慢性支气管炎所致气道病变，可导致通气减少，V/Q降低，肺内分流增加；而肺气肿破坏肺泡壁，毛细血管断裂，导致血流灌注减少，V/Q增加，死腔通气增加，V/Q
6、升高和降低的情况混合存在。V/Q失衡除了导致低氧血症，并进而引起通气量增加以外，还可以通过以下机制引起劳力性呼吸困难：（1）持续性缺氧性肺血管收缩导致肺血管阻力增加和（或）毛细血管前肺动脉高压，DLCO降低5o（2）低氧血症导致脑血管对C02的反应降低，使得C02H+对中枢化学感受器刺激增加。（3）机体向外周输送02减少，外周肌肉感受器过度活化，刺激通气，早期即出现无氧代谢，乳酸堆积。3 .呼吸中枢驱动增强：呼吸中枢驱动增强是呼吸困难发生的中心环节。来自气道、肺、胸壁及呼吸肌的各种传入信号向躯体感觉皮层提供精确的反馈，呼吸中枢驱动增强致使运动指令输出增加，呼吸肌做功增加，呼吸肌克服呼气时增加的
7、阻力或弹性回缩力下降，出现呼吸用力或费力的感觉。导致慢阻肺患者运动期间呼吸中枢驱动增强的因素包括：高碳酸血症6、代谢性酸中毒7、低氧血症、C02调节阈值降低8及肌肉薄髓鞘上行感觉传入信号增强。4 .骨骼肌功能障碍：导致慢阻肺骨骼肌功能障碍的原因包括肌少症9和肌肉脂肪变性10,肌肉的数量减少、质量变差，患者运动耐量下降、生活质量下降、住院时间延长、死亡风险增加。导致慢阻肺骨骼肌功能障碍的因素包括：机械因素、代谢因素、去适应、全身炎症反应11及营养不良等。二、慢阻肺劳力性呼吸困难与病理生理的关系研究报道，约65%85%的重度/极重度慢阻肺患者运动后深吸气量下降11,12,13,14,15,部分重度
8、/极重度患者出现运动后深吸气量增加的情况深吸气量=(0.100.15)L14o曾有学者根据是否存在DH将慢阻肺的亚组命名为“过度充气者”和“非过度充气者”，“非过度充气者”通过减少呼气末腹部容积而增加潮气量。深吸气量与静息深吸气量呈显著负相关，对于气流受限程度相同的患者，肺气肿表型(DLCO降低)更易出现DH120Lin等16进行的回顾性分析，纳入了18例重度/极重度慢阻肺、35例轻度/中度慢阻肺及14名健康对照者，测量了心肺运动试验运动峰值时的VE/最大通气量(Maximalvoluntaryventilation,MVV),重度/极重度慢阻肺明显高于轻度/中度慢阻肺(89.5217.70v
9、s69.1712.67)及健康对照者(89.5217.7vs53.2912.04),以运动峰值时的潮气量/肺总量0.27作为判断存在DH的标准17,重度/极重度慢阻肺在运动过程中DH为阳性结果，而轻度/中度慢阻肺为阴性结果。Lin等18对95例慢阻肺患者(FEVl占预计值：56.7021.89)进行了为期5年的观察研究，结果显示肺气肿表型的肺功能下降速度快于支气管炎表型(AFEVl：44.8ml/年vs34.8ml/年，FVC：38ml/年VS13.4ml/年),DH更加严重(深吸气量：-18OmlVSIOmI),6分钟步行试验距离更短(380.4107.2)mvs(404.487.3)m,预
10、后也更差(病死率40.3%VS15.2%)oRinaldo等19对50例重度/极重度慢阻肺患者进行的回顾性队列研究显示，肺气肿表型DLCo显著低于非肺气肿表型（50%vs75%）,通气增加。综上,重度/极重度慢阻肺患者出现呼吸困难的主要机制为DH,肺气肿、DLCO降低的患者更易出现DHo如前所述，部分轻度/中度慢阻肺患者可出现中重度呼吸困难。存在呼吸困难症状但FEV1FVCO.7的吸烟者吸入支气管舒张剂后，FEVl和深吸气量均得到了改善（AFEV1=2.48%,深吸气量=0.12L）,但呼吸困难并未得到改善20。这表明动态过度充气与轻度慢阻肺劳力性呼吸困难的发生关系不大。多项研究表明21,22
11、,23,24,25,26,肺微血管功能障碍/气体交换异常可能是轻度/中度慢阻肺患者劳力性呼吸困难的主要机制。轻度慢阻肺患者微血管功能障碍可能源于：（1）香烟烟雾刺激产生的炎症反应，导致肌细胞增殖、细胞外基质蛋白沉积于肌肺动脉内膜，引起血管内膜增厚,管腔狭窄，并且这些微血管的炎症和重塑与低氧无关。（2）慢性支气管炎表型肺小血管管腔面积5mm2的比例显著高于肺气肿表型（P0.0001）,并且与GOLD分期无关27。而现行的肺功能检查可能无法提示上述生理改变。具体机制还有待进一步研究阐明。三、评估慢阻肺劳力性呼吸困难机制的方法1 .评估DH的方法：DH是导致劳力性呼吸困难的主要原因，因此，准确评估D
12、H对慢阻肺患者具有重要意义，评估手段包括：光电体积描记仪、便携式呼吸感应描记仪、快节拍呼吸及深吸气量测量法，临床常用的是深吸气量测量法。目前常被用来判断存在DH的标准为：在运动期间的任一时间点，深吸气量比静息时减少15Oml或4.5%12。深吸气量的变化间接反映了EELV的变化。基于深吸气量的DH测定虽然具有简单、可靠的优势，但可能会出现假阴性结果，这可能与这部分患者在运动前的呼吸运动不充分导致深吸气量测量不理想有关。Luo等28的研究表明，在一些重度慢阻肺患者中，吸入室内空气时测得的深吸气量和相关膈肌激活使用膈肌肌电图（diaphragmaticelectromyography,EMGdi）
13、评估低于超生理实验刺激（吸入8%混合二氧化碳气体）下测得的值，这导致DH被低估。故在实际临床工作中，如何保证患者进行了最大吸气努力，是需要解决的问题。基于深吸气量的测量评估DH存在一些不足，包括：（1）呼吸肌无力（测量过程中无法达到肺总量可能导致不存在DH的错误结论）。（2）测量过程中漏气（无法保持咬嘴密封）。（3）患者无法进行可重复的静息深吸气量测量。此外，基于深吸气量的测量不能直接评估运动期间胸壁力学的作用，并且咬嘴的死腔可能会影响呼吸模式。因此，仍需要探索评估慢阻肺患者DH的其他方法。2 .评估气体交换的方法：目前临床常用的评估慢阻肺气体交换的标准方法为一口气法测定弥散功能。一篇纳入了4
14、3项研究的荟萃分析显示，DLCO在气流受限程度重（11IV期）、症状多（B/D组）和急性加重风险高（C/D组）的患者中显著降低，低DLCO与肺气肿表型和合并肺动脉高压有关29。但疾病状态下采用一口气法测定弥散功能易出现误差。Weingarten等30对37例中重度慢阻肺患者分别采用一口气法和重复呼吸法测定弥散功能，结果分别为44%和79%,这与慢阻肺气流受限、肺实质破坏、肺血管异常、肺泡壁破坏导致弥散时间和距离增加有关，而一口气法限定了测试时间，可能并不适合慢阻肺患者。另外，一口气法测定弥散功能易受通气总量、混合静脉一氧化氮、扩散限制（血红蛋白）及血容量影响，其测量结果还受气流受限程度影响。O
15、hara等31报道了两例重度/极重度慢阻肺患者采用一口气法无法检测到DLCO结果的病例，分别将屏气时间由10.6s延长到17.1s、10.1S延长到190S后，测得DLC。结果分别为3.9%、12.3%,这可能与患者肺部通气严重不均衡和重度弥散障碍导致在相对较短的屏气时间内CO和He分布不均所致。为了最大限度地利用这些测量结果，在分析DLCO时应结合肺总量/VA、VA、一氧化碳扩散系数（KCo）进行评估。基于生理学的测定为评估气体交换的传统方法,包括氧缺乏、容积C02图、DLCO每分钟通气量（minuteventilation,VE）/VC02及肺泡动脉氧分压差等，这些方法可以评估通气、灌注的
16、异常，但仅能提供V/Q不匹配的整体（即全肺）情况，而无法显示其在肺内的区域性分布。新兴的定量肺功能成像方法可以弥补上述不足，包括CT、单光子发射CT及MRI等，但仍存在以下不足：（1）常需吸入或注射示踪剂；（2）便携性差，成本高；（3）需仰卧位检查，影响V/Q分布；（4）检查过程中要求屏气、低VE或稳定VE,运动条件代表性差；（5）单独测量V和Q。基于生理学和定量肺功能成像方法对气体交换进行评估，可能有助于评估死腔通气和混合静脉血在气体交换不匹配中的参与程度，筛选出对旨在解决V/Q不匹配的治疗有反应的呼吸困难患者。3 .评估呼吸中枢驱动的方法：测量呼吸中枢驱动的传统方法主要基于呼吸气流和压力测量，如：VE、食管内压、跨膈压，但会受呼吸力学的影响。测量0.1s口腔闭合压(P0.1)可用于评估呼吸中枢驱动，在没有气流的情况下呼吸力
