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1、最新骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。为进一步提高和规范我国MDS的诊治水平，中华医学会血液学分会结合近年来MDS领域的最新临床研究成果和国内的实际情况，制订了骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）。一、诊断（一）诊断标准MDS的最低诊断标准见表1。其中血细胞减少的标准为：中性粒细胞绝对值1.8109/L,血红蛋白100g/L,血小板计数100x1。9人。表1
2、骨髓增生异常综合征（MDS）的最低诊断标准MDS诊断需满足两个必要条件和一个主要标准（1）必要条件（两条均须满足）持续4个月一系或多系血细胞减少（如检出原始细胞增多或MDS相关细胞遗传学异常，无需等待可诊断MDS）排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病（2）MDS相关（主要）标准（至少满足一条）发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例之10%环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例15%,或25%且同时伴有SF3B1突变原始细胞：骨髓涂片原始细胞达5%19%（或外周血涂片2%19%）常规核型分析或FISH检出有MDS诊断意义的染色体异常（3）辅助标准（对于
3、符合必要条件、未达主要标准.存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现的患者，如符合2条辅助标准，诊断为疑似MDS）骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS诊断骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个MDS相关的表型异常,并提示红系和（或）髓系存在单克隆细胞群基因测序检出MDS相关基因突变提示存在髓系细胞的克隆群体（二）可能发展为MDS的前驱疾病（potentialpre-phasesofMDS）MDS诊断的确立需排除可能发展为MDS的前驱疾病，包括意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、潜质未定的克隆性造血（CHIP）以及意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）。ICUS的诊断标准需持续（
4、4个月）一系或多系血细胞减少，且排除MDS和其他已知可导致血细胞减少的原因；近年来的研究表明，MDS相关基因突变也可见于健康人群,当突变基因等位基因突变频率（VAF）2%时诊断为CHIP;ICUS患者如检出MDS相关基因突变,则应诊断为CCUSo一旦ICUS患者出现符合MDS标准的发育异常或MDS相关染色体异常，则诊断为MDS。ICUSxCHIP、CCUSxMDS典型特征比较见表2。表2可能发展为MDS的前驱疾病、MDS的典型特征比较特征可能发展为MDS的前驱疾病和MDSICUSCHIPCCUS低危MDS商危MDS单克隆或寡克隆-/+发育异常a-一-+血细胞减+-+少b骨髓原始细胞5%5%5%
5、5%20%流式异常+/-+/-+/-+细胞遗传学异常C+/-+分子异常-+注：MDS:骨髓增生异常综合征；ICUS:意义未明的特发性血细胞减少症;CHIP:潜质未定的克隆性造血；CCUS:意义未明的克隆性血细胞减少症。a发育异常细胞占相应系别细胞的比例10%;b至少4个月的持续血细胞减少尸部分患者中MDS相关异常克隆可通过FISH检查发现(三)MDS的鉴别诊断MDS的诊断依赖骨髓细胞分析中细胞发育异常的形态学表现、原始细胞比例升高和细胞遗传学异常。MDS的诊断仍然是排除性诊断，应首先排除反应性血细胞减少或细胞发育异常，常见需要与MDS鉴别的因素或疾病包括：1 .先天性或遗传性血液病：如先天性红
6、细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼红细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍等。2 .其他累及造血干细胞的疾病：如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、原发性骨髓纤维化、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）.急性白血病（尤其是伴有血细胞发育异常的患者、低增生性AML或AML-M7）等。3 .维生素Bi2或叶酸缺乏。4 .接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等。5 .慢性病性贫血（感染、非感染性疾病或肿瘤）、慢性肝病、慢性肾功能不全、病毒感染（如HlV、CMV、EBV等）。6 .自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退
7、或其他甲状腺疾病。7重金属（如碎剂等）中毒、过度饮酒、铜缺乏。（四）MDS的诊断方法MDS诊断依赖于多种实验室检测技术的综合使用，其中骨髓穿刺涂片细胞形态学和细胞遗传学检测技术是MDS诊断的核心（表3）。表3骨髓增生异常综合征的主要诊断技术检测项目备注必需的检测项目骨髓穿刺涂片检测各系血细胞发育异常、原始细胞比例、环状铁粒幼红细胞比例骨髓活检病理细胞增生情况、CD34原位免疫组化、纤维化程度、巨核细胞组化染色染色体核型分析R显带或G显带染色体核型分析,可发现整个基因组中染色体数目异常或大片段结构异常推荐的检测项目荧光原位杂交技术适用于核型分析失败、分裂象差或可分析分裂象不足的患者，可用骨髓或外
8、周血检测，仅能覆盖有限的检测位点骨髓流式细胞术检查各系血细胞免疫表型基因突变检测各类体细胞或胚系来源基因突变，可用骨髓或外周血检测可选的检测项目SNP-array或array-CGH检测DNA拷贝数异常或单亲二倍体，可作为常规核型技术的有益补充1 .细胞形态学检测：MDS患者外周血和骨髓涂片的形态学异常分为两类：原始细胞比例增高和细胞发育异常。原始细胞可分为2型：I型为无嗜天青颗粒的原始细胞；11型为有嗜天青颗粒但未出现核旁空晕区的原始细胞，出现核旁空晕区者则判断为早幼粒细胞。典型的MDS患者，发育异常细胞占相应系别细胞的比例10%.拟诊MDS患者均应进行骨髓铁染色计数环状铁粒幼红细胞，其定义
9、为幼红细胞胞质内蓝色颗粒在5颗以上且围绕核周1/3以上者。所有怀疑为MDS的患者均应行骨髓活检，通常在潞后上棘进行，长度不少于1.5cm0骨髓活检细胞学分析有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病，并提供骨髓细胞增生程度、巨核细胞数量、原始细胞群体、骨髓纤维化程度及肿瘤骨髓转移等重要信息。怀疑为MDS的患者应行Gomori银染色和原位免疫组化(immunohistochemical,IHC),常用的检测标志包括CD34、MP0、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。2 .细胞遗传学检测：所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，通常需分析20个骨髓细胞的中期分裂象，并按
10、照人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN）2013进行核型描述。40%60%的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以+8、-7del（7q）、del（20q）、-5del（5q）和-Y最为多见。MDS患者常见的染色体异常中部分具有诊断价值（表4）,而+8、del（20q）和-Y亦可见于再生障碍性贫血及其他血细胞减少疾病。形态学未达到标准（一系或多系细胞发育异常比例10%）、但同时伴有持续性血细胞减少的患者,如检出具有MDS诊断价值的细胞遗传学异常，应诊断为MDS未分类型（MDS-U）o表4初诊骨髓增生异常综合征（MDS）患者重现性染色体异常及频率染色体异常频率MDS总体治疗相关性MDS不平衡+
11、8a10%-7del(7q)10%50%del(5q)10%40%del(20q)5%8%-Y5%i(17q)t(17p)3%5%25%30%-13del(13q)3%del(11q)3%del(12p)t(12p)3%del(9q)1%2%idic(X)(q13)1%2%平衡t(11;16)(q23.3;p13.3)3%t(3;21)(q26.2；q22.1)2%t(1;3)(p36.3;q21.2)1%t(2;11)(p21;q23.3)1%inv(3)(q21.3;q26.2)t(3;3)(q21.3;q26.2)1%t(6;9)(p23;q34.1)1%注：a缺乏形态学诊断依据，伴单纯
12、的+8、del（20q）和-Y不能诊断为MDS;原因不明的持续性血细胞减少，伴表中的其他异常可作为MDS的诊断依据应用针对MDS常见异常的组套探针进行荧光原位杂交（FISH）检测，可提高部分MDS患者细胞遗传学异常检出率。因此对疑似MDS者，骨髓干抽、无中期分裂象、分裂象质量差或可分析中期分裂象20个时，应进行FISH检测，通常探针应包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8.20q、CEPY和TP53。3 .流式细胞术（FCM）:目前尚无MDS特异性的抗原标志或标志组合。对于缺乏确定诊断意义的细胞形态学或细胞遗传学表现的患者，不能单独依据FCM检测结果确定MDS诊断。但FCM对于MDS的预
13、后分层以及低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别诊断有应用价值。对于无典型形态学和细胞遗传学证据，无法确诊MDS的患者,FCM检测结果可作为辅助诊断标准之一。4,分子遗传学检测：新一代基因测序技术可以在绝大多数MDS患者中检出至少一个基因突变。MDS常见基因突变包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1等（表5）。常见基因突变检测对MDS的诊断有潜在的应用价值，如SF3B1基因突变对MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS-RS)亚型有重要诊断和鉴别诊断价值，应为必检基因。部分基因的突变状态对MDS的鉴别诊断和危险度分层中有一定的价值推荐作为选做检测项目，包括:TP53、
14、TET2、DNMT3A、IDHI/2、EZH2、ASXL1、SRSF2xRUNX1、U2AF1、SETBPl等。表5骨髓增生异常综合征中常见基因突变基因突变涉及通路频率预后意义SF3B1aRNA剪切20%30%好TET2aDNA甲基化20%30%中性或不明确ASXLIa组蛋白修饰15%-20%差SRSF2aRNA剪切15%差DNMT3AaDNA甲基化10%差RNX1转录因子10%差U2AF1三RNA剪切5%10%差TP53a肿瘤抑制因子5%10%差EZH2组蛋白修饰5%10%差ZRSR2RNA剪切5%10%中性或不明确STAG2黏连蛋白复合物5%7%差IDH1/IDHDNA甲基5%中性或不2化明确CBLa信号转导5%差NRAS转录因子5%差BCORa转录因子5%差注：a该类基因也在健康人群的克隆性
