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1、注射美容技术一、肉毒素注射技术（一）概述肉毒杆菌毒素（BT,简称肉毒素）是由革兰阳性厌氧肉毒梭形芽胞杆菌（简称肉毒梭菌）产生的，是一种细菌外毒素，它与微生物分解肉类物质产生的肉毒素完全是两个不同的概念。根据肉毒杆菌毒素抗原性的不同可将其分为A、B、C、D、E、F、G7个亚型，A、B、E、F4种可引起中毒，其中又以A型的毒力最强。A型肉毒杆菌毒素（BTXA）分子量为90万道尔顿，属于高分子蛋白质。该毒素会被红细胞的血凝素结合而分离为两部分，即神经毒素和血凝素。（二）肉毒素的发展史人类临床应用A型肉毒杆菌毒素已经有50余年的历史。早在1895年发生在比利时葬礼聚餐会的一次致命中毒，造成吃生腌火腿的
2、34人得病，其中3人因进行性麻痹而死亡。事后EmilePierreMarievanErmengem教授分离出病原，定名为腊肠杆菌，也就是后来被重新分类的厌氧性肉毒梭形芽胞杆菌。1920年，Dr.HermanSommer开始对肉毒素进行提纯。1946年EdwardShantz在马里兰分离出神经毒素，它是一种强的神经肌肉麻痹药。Botox在20世纪70年代由美国眼科医生Dr.AlanScott为治疗斜视研发而成。最初，Dr.Scott是从一位研发生化武器的化学家处得到分离纯化的肉毒素样品，并将该新药命名为OCUIinUm。1979年Dr.Schantz制备出一批肉毒杆菌毒素通过了美国FDA的审批用
3、于眼科疾病的治疗，也就是此后“Botox”的来源。1989年，美国艾尔建Allergan公司收购OeUIinUnb并重新命名为Botox,并获美国FDA批准用于治疗斜视及眼睑颤动。BOtoX为冻干粉，每瓶含肉毒杆菌毒素100U,它用来治疗眼科、耳鼻喉科和神经科疾病。1994年美国神经科学会发表了用BT治疗神经性疾病的实施指南，它们治疗睑痉挛、睁眼失能、半面痉挛、口下须痉挛、书写痉挛、上下肢肌张力障碍，残毁性震颤,强直、残毁性面部抽搐、口吃、高活动性表情纹、肌肉高活动性面颌关节综合征、磨牙症和节段性或全身性痉挛。加拿大CarrUtherS等于1987年偶然的机会观察到患者因睑痉挛用BT治疗睑痉挛
4、消退的同时眉间纹也随之消退，从而对BT应用于神经肌肉正常的美容皮肤科除皱进行研究。于1992年正式报道肉毒素治疗眉间纹有效。经7年多深入的临床应用证明BT治疗皱纹有效，而且安全，它将成为21世纪除皱的主要治疗手段，是一次革命性的里程碑。1997年12月美国FDA批准A型肉毒素由Allergan公司生产，商品名为Botox（保妥适）。2002年，美国FDA批准BOtOX对中重度眉间皱纹治疗的新适应证。在我国，对肉毒杆菌毒素的研究开始得很早，成为世界上少数能自行生产医用肉毒杆菌毒素的国家，但是对于肉毒杆菌毒素在美容领域的应用却迟迟没有纳入正轨，直至2008年才完成了Botox面部除皱适应证的临床实
5、验，2009年9月才获得SFDA批准用于美容治疗。与此同时，国产品牌衡力的相关临床研究也在进行，但美容适应证尚未获批。虽然一些特殊适应证尚未得到批准，如BOtoX获美国FDA批准的适应证尽管只有四类：眼肌异常症、颈肌异常症、多汗症、眉间皱纹，但并不妨碍A型肉毒素的扩大应用，以满足各种美容需求。(三)作用机制肉毒杆菌毒素是从肉毒杆菌中分离出来的一种神经毒素。7个抗原型均能作用于纹状肌纤维处神经肌肉接点，阻断从突触前释放乙酰胆碱到神经肌肉连接，中断了神经对肌肉的传导而使肌肉麻痹。在已知亚型中，A型肉毒素临床效果最好。该毒素在自然状态下，是一种非毒性蛋白结合复合体，分子量为900ku,而毒素本身的分
6、子量仅为150kuo结构中的其他部分是一种很大的保护性蛋白，即血凝素，通过非共价键与毒素结合，保持后者在酸性环境中的稳定。这种巧妙的结构能使摄入的毒素在肠道酸性环境中得到保护，当毒素离开肠道进入血流并回升pH值后，该复合体解离，释放出游离的神经毒素，使之在纹状肌上施展功能。在正常情况下肌肉收缩过程是：神经冲动-乙酰胆碱-终板电位-肌肉动作电位一肌肉收缩。注射A型肉毒素阻断神经肌肉传导使肌肉麻痹，有以下三个步骤：1 .结合注入后的肉毒素迅速结合在胆碱能神经末梢的受体部位。肉毒素的毒素肽链的重链结合在神经末梢的无髓鞘区域。2 .内转化（或称胞饮，也称定位）肉毒素本身进入神经膜，此为胞饮，进入内转化
7、为胞饮现象。3 .麻痹乙酰胆碱被轻链阻断在胞质内，不能通过神经肌肉接点（NMJ）,神经不再传递介质，肌肉就发生麻痹。将肉毒素注入人体后，在红细胞作用下分离为神经毒素及血凝素，神经毒素在蛋白水解酶作用下，被切割为相对分子量约100ku的重链（H链）和50ku的轻链（L链），H链和L链由二硫键联结成为双链分子，形成三个主要功能区，即受体结合位点（H链竣基端）、通道形成区域（H链氨基端）和内在毒性部位（L链），L链具有代表锌肽内切酶特点的组氨酸基调。A型肉毒素特异作用于胆碱能运动神经元的突触前神经膜，在神经肌肉接头处，抑制钙离子介导的刺激性及自发性乙酰胆碱的释放，在胞饮作用之前分别对参与乙酰胆碱囊泡
8、与神经细胞膜融合的三种蛋白裂解。A、E型肉毒素作用于突触相关膜蛋白（SNAP25）,C型肉毒素作用于突触融合蛋白，而B、D、F、G型肉毒素则作用于囊泡相关膜蛋白（VAMP）。从而降低肌张力，缓解肌痉挛。A型肉毒素不阻断神经兴奋的传播。神经和肌肉都没有兴奋性和传导性的损伤，这种作用叫做化学去神经作用。机体对抗化学去神经作用的主要方式为神经轴突芽生。在乙酰胆碱酶的作用下，运动神经轴突的末端旁生、芽出、分支，形成圆葱头形膨大。最后形成神经肌肉连接新的终板,在该处释放乙酰胆碱，令肌肉重新收缩。这种再生行为可以解释肉毒素作用时间的有限性，临床作用一般维持36个月。（四）肉毒素的安全性和免疫性作为毒素，A
9、型肉毒杆菌毒素的半数致死剂量大约为25003000U,而BotOX每瓶仅含IOoU,而且需要低温保存和注射使用，所以肉毒杆菌毒素应用于临床具有很好的社会安全性。另外A型肉毒杆菌毒素的作用机制决定了它的生物安全性。肌肉收缩需要神经终末的突触前膜释放神经传递物质乙酰胆碱，而BTXA是一种神经毒素，将其注射到神经处能抑制神经终末突触前膜释放Ach,从而造成肌肉麻痹，这种作用称之为化学去神经术。注射BTXA后约经36个月（平均4个月）新的突触可以重新生成，又能释放ACh了，这时除皱效果消失。从理论上讲，A型肉毒杆菌毒素的生物学作用是可逆的，即使发生副作用，也是暂时可以恢复的。当然暂时的副作用有时也会给
10、患者造成巨大的痛苦，有病例报道颈部注射时误伤食管，结果数月后食管才恢复蠕动功能，功能恢复前患者只能靠鼻饲维持生命。市面上供应的肉毒素为A型肉毒素。从理论来讲当患者对BTA产生抗体而无效的情况下可以改用BTB或BTF。因为它们没有交叉血清型的免疫性。但是实际上发生这种情况的几率很小。例如为治疗颈肌张力障碍每次注射肉毒素剂量达100-1200u,其体内产生抗体的几率也只有3%5%。而用于美容除皱每次注射肉毒素的量平均为25U,所以现在尚无为美容除皱目的注射肉毒素产生抗体病例的报道。产生抗体有以下两种情况：每次注射剂量大于100U者；开始在一个月内即增加数次注射者。（五）市场上的A型肉毒素产品目前全
11、世界只有5个国家能正式生产肉毒杆菌毒素医用制剂，即美国Anergan公司生产的BOtoX,美国MediCiS公司生产的Dysport,我国兰州生物技术开发有限公司研制的衡力，Merz制药生产的Xeomin和SolsticeNeurosciences公司的B型肉毒杆菌毒素。由美国AlIergan公司生产的A型肉毒素（保妥适），首先在1989年通过了FDA的认证，2002年FDA批准其新增治疗眉间纹的美容适应证。我国SFDA于2003年12月作为进口药品批准保妥适应用于治疗偏侧面肌痉挛和眼睑痉挛，2009年7月批准其应用于注射眉间纹的暂时性治疗。Botox每瓶含BTXAlOOU,是目前应用最广泛的
12、药剂，用于治疗眉间纹这个美容除皱适应证，已经在9个国家被批准使用（加拿大、澳大利亚、美国、日本、法国、意大利、英国、德国、中国），其中加拿大还批准其使用在治疗抬头纹和鱼尾纹。美国Medicis公司生产的Dysport,在2009年5月获得FDA批准用于颈部肌张力障碍和眉间皱纹（中至中度，暂时改善，65岁以下）的治疗。每瓶含BTXA500U,Botox与Dysport比差为1：41：5倍。它终结了AIIergan公司垄断肉毒素市场的历史，但目前尚未进入中国。我国研制的A型肉毒素（商品名，衡力），已在1993年上市，被我国食品药品监督管理局批准用于肌张力障碍及肌肉痉挛性疾病的治疗。有每瓶100U和
13、50U两种规格。相比前两者，具有非常突出的特点，即效价比很高，而且其保护剂是明胶-右旋糖酎-蔗糖，较之BOtOX的人血白蛋白，可以减少变态反应的发生率。而其目前正在国内多家医院进行I临床研究，从而增加该产品用于改善眉间纹的适应证。Merz制药生产的XeOmin用于颈部肌张力障碍和睑痉挛,于2%年8月获得FDA上市许可。SolsticeNeurosciences公司的B型肉毒杆菌毒素Myobloc也已获得FDA批准治疗颈肌张力障碍。但两者均尚未获得美容治疗许可证。（六）适应证L肉毒素治疗面部上1/3皱纹效果最佳，如：额纹、眉间纹、鱼尾纹、鼻背部皱纹，适用于不愿意接受手术者、对手术有顾虑者、不适合
14、做手术者，还可配合面部除皱术后仍有细小皱纹者。2 .眉的整形：眉不对称的矫正。3 .抚平口周纹，口角整形4 .瘦脸、瘦腿：针对面部咬肌肥大、小腿肌肉发达者,可达到使脸庞变瘦，小腿变细的效果。5 .局部多汗症：腋下、手掌、脚底的多汗症。6 .腋下臭汗症：即腋臭或狐臭。（七）禁忌证1 .重症肌无力者。2 .患有神经肌肉疾病者。3 .对人白蛋白或肉毒素过敏者。4 .妊娠及哺乳期。5 .在一周内有饮酒史者（包括啤酒）。6 .两周内服用过阿司匹林或其他解热镇痛药者。7 .使用氨基糖甘类抗生素（如庆大霉素、链霉素等）者。8 .精神不正常，自控能力差者。9 .有严重心肝肾肺等疾病或结缔组织病患者。（八）注射
15、方法产品准备：一瓶BOtoX含有100U,为放置在安甑内的冻干粉，应在一5。C的冰箱内保存。使用时从冰箱中取出，用生理盐水稀释立即应用。对100U有许多稀释方法，在用于面部治疗时，大多数医生以l3l生理盐水稀释肉毒素（10033.33Uml）o相比较而言以小剂量稀释法更好，它可以避免注射后蔓延到其他部位肌肉中去。通常我们稀释为2.5ml,lml=40UoBOtOX生产商建议，肉毒素一旦再配剂，则应冷藏（28）,并在4小时内用完。在注射前患者应清洗面部，不要用化妆品。消毒面部后对注射点要作严密的设计和标记。患者应取半坐位，直接入针将药物注射到皱纹间的肌肉,因为治疗操作很快，注射量又很小故不必用麻
16、药。注射深度为进入皮肤数毫米，碰到肌膜处，切忌不可注射入血管内。按原定设计方案在每个点上分别进行注射，双侧注射部位一定要对称，注射剂量要精确。注射之后轻轻压迫，但不要按摩，23分钟后停止，可预防水肿和出血。此操作只在门诊情况下即可操作完成。根据注射剂量的不同，一般在注射后336小时肌肉开始变软弱无力。为美容目的注射剂量在注射后24小时开始见到肌肉软弱无力。肌肉完全麻痹最明显的效果是在注射后714天。（九）并发症与不良反应注射用肉毒素虽然是一种神经毒素，只要掌握好剂量它是很安全的，肉毒素对人的半致死量(ID50)为25003000U例如一位体重70kg的求美者的半致死量为40Ukg,而用于美容除皱的每次注射总量仅仅2550U,因之与ID50相差甚远，非常安全。可能发生的并发症有：(1)睑下垂，注射额纹在眉上1L5cm以上。(2)不对
