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1、溶瘤病毒在脑胶质瘤治疗中的研究进展2023摘要近年来，溶瘤病毒在脑胶质瘤治疗中的应用成为研究热点，关于溶瘤病毒的改造、疗效和安全性等临床研究结果的发布，使脑胶质瘤治疗的发展前景充满希望。目前，由单纯疱疹病毒改造的溶瘤病毒在日本已获得批准用于治疗恶性脑胶质瘤，为脑胶质瘤的临床治疗带来了新模式。重组脊髓灰质炎病毒、腺病毒联合免疫检查点抑制剂治疗脑胶质瘤的临床试验结果均获得了良好的生存结果。同时，溶瘤病毒治疗过程中也存在给药途径的选择和治疗效果的持续性等问题，尚需进一步的基础和临床研究来提高和优化溶瘤病毒用于脑胶质瘤的疗效和治疗策略。脑胶质瘤作为最常见的颅内原发恶性M瘤，是原发性脑肿瘤死亡的主要原因
2、口。而胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是其中恶性程度最高、预后最差的类型，患者手术切除联合术后放化疗的中位总生存期仅为14个月，5年生存率不足5%2o贝伐珠单抗及电场治疗的应用,为GBM患者的带来一定生存获益，但总体生存期仍较短3。学者们仍在不断探索针对脑胶质瘤新的治疗方法。溶瘤病毒治疗，通常使用经过改造的病毒或野生型病毒，利用基因改造或肿瘤细胞本身的特征，使病毒在肿瘤细胞内进行选择性复制4,5,6,7溶瘤病毒的抗肿瘤效应分为直接效应和间接效应。直接效应表现为肿瘤细胞内先天性免疫反应的激活8,病毒在肿瘤细胞内大量复制，最终导致肿瘤细胞裂解死亡9。肿瘤细胞裂解后，释放出肿瘤相关抗
3、原、病原体和细胞危险相关分子模式信号8,诱导机体产生对肿瘤的适应性免疫反应，使得未感染病毒的肿瘤细胞也被识SiJ,从而减轻肿瘤负荷、重建系统对肿瘤的免疫监视，把冷肿瘤变热肿瘤10,此亦为溶瘤病毒治疗与其他免疫疗法结合的理论基础之一口1。2021年,日本加速批准了基于单纯疱疹病毒1型的溶瘤病毒G47斓于治疗恶性脑胶质瘤，这为脑胶质瘤的临床治疗带来了新模式4,12。我们对溶瘤病毒的主要临床试验结果和面临的问题进行了梳理。表1各种溶瘤病毒的类型及特点一、溶瘤病毒的类型病毒名称遗传物质特征直径(nm)基因组大小(kb)依脑屏障穿透性免疫原性复制部位的谈病用双陡DNA2154.0无无细胞核和细胞班豚病毒
4、双饿DNA70-9035.0无无细胞核和细胞质缰小病毒中做DNA18*-285.0有石细胞核和细IH质呼吸道肠造病毒双健RNA7523.0有无掴胞质疗面及防炎病历正电filRA307.5W有效无细胞质新城疫病港ftnttKNA00-50015.0有无细胞质注:示相对于未暴镂者溶瘤病毒有多种类型。溶瘤病毒的自然宿主多为人类，新城疫病毒来自鸟类，细小病毒来自鼠类口3。DNA病毒主要包括疱疹病毒、腺病毒和细小病毒，它们一般在细胞核和细胞质中复制，遗传物质较多且较稳定，更容易进行基因改造14o除细小病毒外的DNA病毒，基因组较大,静脉注射给药不容易透过血脑屏障。RNA病毒主要包括呼吸道肠道病毒、脊髓灰
5、质炎病毒和新城疫病毒，一般在细胞质中复制，且基因组较小，更容易透过血脑屏障，展现出比DNA病毒更好的溶瘤能力15,16。在实际的临床研究中，应根据安全性和治疗目的选择病毒种类。二、溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的临床研究进展多项溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的相关临床试验正在进行或已经完成，我们重点对单纯疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒和腺病毒相关研究结果进行综述。()单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV-1)HSV-1是最常用于溶瘤病毒治疗的病毒，早在2015年，表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的基因工程病毒HSV-I,被美国、欧洲和澳大利亚批准用于治疗晚期黑色素瘤17J8o2021年，日本批准
6、HSV-1用于治疗脑胶质瘤4,12,随后，HSV-1病毒突变体G47ffl入临床视野。G47是一种具有134.5基因两个拷贝缺失、47基因缺失和ICP6位点IaCZ插入的三突变载体，是第三代HSV-1溶瘤病毒。G47AB有前两代病毒的特征，且在肿瘤细胞中的复制能力得到增强19oG47中的a47缺失使病毒对正常细胞的作用进一步衰减，但增强了其对抗肿瘤免疫反应的刺激作用20,21o无论在体内还是体外,G47都较前代病毒表现出更高的细胞杀伤活性和抗肿瘤功效,同时保持了较高的安全性21oTodo等22在2022年发表了一项二期临床试验结果，对19例残留或复发性胶质母细胞瘤患者分多次立体定向肿瘤内注射G
7、47,每次剂量为1109空斑形成单位，治疗后患者的1年生存率为84.2%(95%CI:60.4%96.6%),中位总生存期和无进展生存期(progression-freesurvivalzPFS)分别为20.2个月和4.7个月，优于其他治疗方法。最常见的相关不良事件为发热，其次为呕吐、恶心、淋巴细胞减少和白细胞减少。该作者认为G47N台疗残留或复发性胶质母细胞瘤安全、有效，并提出在病程中更早进行G47N台疗，可能会取得更好疗效,甚至有可能获得治愈。值得注意的是,所有患者在第一次注射G47砥，MRI图像上几乎立即显示注射部位的造影剂增强，整个增强病灶增大。这种爆炸坑样现象是G47N台疗后的胶质母
8、细胞瘤特有的MRl表现4,此前并未在其他溶瘤病毒中观察到，作者推测这很可能反映了活化的淋巴细胞对肿瘤细胞的浸润。(二)脊髓灰质炎病毒重组脊髓灰质炎病毒是由非致病性脊髓灰质炎病毒与鼻病毒组成的嵌合体减毒活病毒,它含有人类鼻病毒2型的外源性内部核糖体进入位点23,两者嵌合后导致病毒基因组无法在宿主神经细胞中表达及在神经元中繁殖24t25,26,使得重组脊髓灰质炎病毒不会引发脊髓灰质炎或脑膜、脑脊髓炎。重组脊髓灰质炎病毒在毒性减弱外，还具有CD155趋向性(CD155是一种普遍表达于恶性实体瘤细胞中的蛋白质27),使其对肿瘤细胞的选择性大大提高28.该嵌合体感染肿瘤后，能够诱导肿瘤细胞凋亡,导致大量
9、免疫细胞激活,与其他溶瘤病毒作用机制类似26o2018年文献报道了一项重组脊髓灰质炎病毒的I期临床试验结果24,该研究纳入了61例复发性WHOIV级恶性脑胶质瘤患者。患者通过对流增强给药，即通过导管将重组脊髓灰质炎病毒以一定压力梯度定向输送到肿瘤内侪IJ量范围为1071010组织半数感染量（mediantissuecultureinfectivedose,TCID50）。患者24个月和36个月的生存率均为21%（95%CI:1133个月），61例患者接受治疗后的中位总生存期为12.5个月（95%CI:9.9-15.2个月）。这一生存数据好于历史预期，但仍需进一步随机对照临床试验验证其安全性及有
10、效性。此外，3例患者治疗后存活时间超过50个月，分别为70个月、69个月和57个月。所有接受重组脊髓灰质炎病毒治疗的患者中,69%的患者出现了1级或2级不良事件,19%的患者出现3级或更高级别的病毒治疗相关不良事件，1例患者发生4级颅内出血，作者认为是由重组脊髓灰质炎病毒剂量达到1010TCID50时的剂量限制毒性导致；1例发生4级脑水肿和5级癫痫发作,尸检结果显示可能与肿瘤进展有关，由于不能判断其与重组脊髓灰质炎病毒之间的因果关系，因此将其归因于病毒治疗。该临床试验首次证实了重组脊髓灰质炎病毒治疗脑胶质瘤的安全性和有效性，目前进一步临床试验正在进行。值得一提的是，该试验首次使用较低剂量（7.
11、5mg/kg,每3周静脉给药1次）的贝伐珠单抗来控制病毒注射后的局部炎症反应，起到了良好的协同作用。（三）腺病毒DNX-2401是第二代溶瘤腺病毒，具有肿瘤选择性和传染性。同时，研究者在纤维H环中插入RGD-4C多肽36以增加病毒在肿瘤细胞中的复制能力。DNX-2401通过直接溶瘤和诱导针对肿瘤抗原的免疫反应杀死胶质瘤细胞,导致持续的抗肿瘤免疫292023年Nassiri等30报告了一项关于DNX-2401的一、二期临床试验结果,纳入了49例复发性GBM患者，立体定向肿瘤内注射不同剂量的DNX-2401（5108-51010病毒颗粒），并在溶瘤病毒治疗后静脉注射抗PD-1抗体帕博利珠单抗。该试
12、验达到了主要安全性终点，与治疗相关的不良事件最常见的是脑水肿（37%）、头痛（31%）和疲劳（29%）r无剂量限制毒性。治疗后中位总生存期为12.5个月（95%CI:10.7-13.5个月），12个月生存率为52.7%（95%CI:40.1%69.2%）,客观缓解率为10.4%（90%CI:4.2%20.7%）,达到了12个月生存率的次要终点，显示出了良好的生存效益。值得一提的是，该研究利用溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗脑胶质瘤，并确定了该联合疗法的安全性。在这项试验中，作者发现客观缓解只发生在肿瘤微环境具有中度PD-1表达和中度炎症微环境的患者中，有这些肿瘤微环境特征的患者临床获益率和总生
13、存期也更长。除了直接溶瘤作用外，将病毒注入肿瘤会诱导免疫原性环境，增加T细胞浸润，并改变免疫检查点蛋白的表达。这些探索增加了对治疗反应的潜在生物标志物的理解，提示患者内在因素和肿瘤因素的变异可能与患者溶瘤病毒治疗预后有关O（四）三种溶瘤病毒的优缺点基于既往研究结果，我们对上述三种溶瘤病毒的优缺点进行总结。HSV-1的优点为研究较充分，安全性较高，可插入多个大的修饰基因，已在日本获批应用于临床；缺点为不能主动透过血脑屏障，可能引起神经系统炎症或潜伏感染。腺病毒的优点为可使用神经干细胞作为载体，获得美国食品药品监督管理局的罕用药资格认定；缺点为不能主动透过血脑屏障，可能引发免疫反应，有效性和安全性
14、受限。脊髓灰质炎病毒的优点为安全性较高，既往研究结果展现出良好的生存获益；确定为相关研究较少，且具有潜在的神经毒性。三、溶瘤病毒治疗脑胶质瘤研究中存在的问题(一)用药途径问题在众多溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的研究中，已经尝试了多种用药途径8,13,主要包括静脉注射、动脉注射、瘤内注射及雾化吸入。其中，瘤内注射应用最为广泛，可直达肿瘤病灶，无需开放血脑屏障。静脉注射、动脉注射和雾化吸入等方式均属于全身性用药，通过血液循环到达颅内病灶,而是否需要辅助开放血脑屏障则因病毒种类而异。本身具有血脑屏障穿透性的病毒，如新城疫病毒、细小病毒和呼吸道肠道病毒等，全身性用药即可到达颅内肿瘤病灶,亦可视为血脑屏障的被动
15、开放31,32,33,34o而不具有血脑屏障穿透性的病毒,如HSV-1和腺病毒,则需要辅助手段主动开放血脑屏障，如使用甘露醇静脉滴注、聚焦超声和微泡介导的药物递送系统等35,36,37。然而，在溶瘤病毒治疗胶质瘤的临床试验中，暂未有辅助开放血脑屏障相关方法的应用报道。（二）药效持续性和异质性问题既往临床试验中通过对溶瘤病毒注射后手术切除的肿瘤标本，以及死亡患者的尸检标本进行检测分析，证明溶瘤病毒会在肿瘤细胞中自我复制，以延续治疗效果。疱疹病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒均展现了病毒复制能力。但目前尚无可用于预测相关病毒剂量与体内复制潜力的标志物8因此，应在临床前模型和临床试验中，对病毒复制和临床抗肿瘤应答进行深入研究。溶瘤病毒的治疗效果异质性较大，在目前已发表的临床研究中，一次给药后治疗效果的持续时间从1个月到7.5年不等38z39,40值得一提的是，在1例使用混合病毒（包括新城疫病毒、细小病毒和牛痘病毒）治疗GBM的病例报告中32,患者接受了每23周1次的静脉注射给药，总用药时间为8年，患者在诊断后14.5年仍保持良好的生活状态。Chiocca等41的研究结果显示，与接受非病毒治疗的患者相比，接受溶瘤病毒治疗的GBM患者的长生存期率增加，24个月生存率由12%提高至15
