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1、非小细胞肺癌放射治疗研究进展2023【摘要】肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理及细胞学肺癌可分为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancerzNSCLC)及小细胞肺癌，其中NSCLC约占85%o晚期NSCLC患者预后差,放射治疗和化疗是主要的治疗手段，但随着放射治疗技术的创新和免疫治疗、靶向治疗的发展，在不同时期NSCLC的放射治疗模式逐渐呈现出新的格局。本文旨在介绍2023年度NSCLC放射治疗领域的研究进展。【关键词】非小细胞肺癌；放射治疗；免疫治疗；靶向治疗最新的中国癌症数据显示，肺癌是死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungc
2、ancer,NSCLC)患者在确诊时多已是晚期,5年生存率较低1。放射治疗(简称放疗)在早期、局部晚期和晚期NSCLC均为主要治疗手段之一。随着免疫治疗研究的不断深入，放疗联合免疫治疗逐步应用于各期NSCLC患者的治疗中。临床前及临床研究已证明放免联合是NSCLC一种有前景的治疗方式。目前研究主要集中在不同时序与组合的探索,以及基于生物标志物的获益人群的筛选方面0。2023年度，放免联合在各期NSCLC中也取得了一定的进展。立体定向放疗(stereotacticbodyradiotherapyzSBRT)对早期NSCLC获益与手术相当，且免疫治疗可增强SBRT疗效。新辅助放疗联合化免在潜在可切
3、除的III期NSCLC中安全耐受，但疗效仍需进一步探究。同步放化疗后巩固性免疫治疗仍是表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)驱动基因阴性不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗模式,个体化去化疗的放疗+免疫治疗策略也在部分局部晚期NSCLC患者中取得了较为可观的结果，但EGFR驱动基因阳性的局部晚期NSCLC的治疗模式仍需要进一步探索。目前，放疗已成为寡转移患者多学科诊疗中的重要组成部分低剂量放疗+大分割放疗联合免疫治疗的三联模式为晚期NSCLC患者的治疗提供了新思路，但对于放疗联合免疫治疗NSCLC的时序与组合方式仍是未来研究的热点与重点。本文旨
4、在总结2023年度NSCLC放疗领域的研究进展，以期为临床决策提供参考。1、早期NSCLC1.1 不可手术的早期NSCLCSBRT或立体定向消融放疗(stereotacticablativeradiationtherapy,SABR)已成为不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗手段。在当今免疫治疗时代背景下，免疫治疗联合SABR(immunotherapystereotacticablativeradiotherapy,iSABR)在早期NSCLC中初现成效。Wu等报道的评估SABR联合度伐利尤单抗治疗不可手术的18例早期NSCLC患者安全性和有效性的前瞻性II期临床试验结果显示：1
5、年和2年局部控制率分别为100%和93.8%,1年和2年无进展生存(progression-freesurvival,PFS)率分别为94.4%和83.3%,1年和2年总生存(overallsurvival,OS)率分别为94.4%和88.9%;2例患者出现3级急性肺部不良反应，5例患者出现3级晚期不良反应，其中4例为肺脏，1例为心脏。目前有多项探讨iSABR在不可手术的早期NSCLC中疗效与安全性的In期研究(KEYNOTE-867、SWOG/NRGS1914xPACIFIC4)正在进行之中。1.2 可手术的早期NSCLC一直以来认为，SBRT对可手术的早期NSCLC治疗效果与手术切除效果相
6、当。首次对T1ab期NSCLC的长期前瞻性随访结果显示两种治疗方法在肺癌特异性生存率方面相近(P=0.48)4o这一结果支持SBRT可作为低剂量螺旋CT所筛查出的早期小病灶NSCLC的替代治疗手段。免疫治疗为早期NSCLC的SBRT治疗增添了新的力量。Chang等5评估的SABR联合纳武单抗治疗66例早期NSCLC疗效与安全性的前瞻性随机对照11期临床试验结果显示：经中位33个月的随访，iSABR较SABR可显著提高4年无事件生存率(77%:53%,P=0.0056);iSABR组10例患者出现与纳武单抗相关的3级免疫不良事件，无3级肺炎或更高级别不良事件发生。虽然iSABR的疗效显著，但与手
7、术切除效果的评价尚需进一步探讨。此外，Kubo等研究表明：新型放疗方式(如碳离子放疗)在可手术早期NSCLC患者中具有良好的疗效且不良反应可耐受。2、局部晚期NSCLC2.1 完全切除IlIA-N2期患者的术后放疗I11A-N2期NSCLC患者在完全切除之后是否需要接受术后辅助放疗(postoperativeradiotherapy,PORT)一直以来存在争议。HI期临床试验的PORT-C与LungART先后报道了各自的研究结果，两项研究均不支持11IA-N2期NSCLC患者术后行PORTzPORT虽显著降低了局部区域复发的发生率，但最终无病生存(disease-freesurvivalxDF
8、S)时间并未改善7-8。大队列回顾性研究表明，调强放疗(intensity-modulatedradiotherapyzIMRT)不能改善完全切除后IIIA-N2期NSCLC患者的生存率9。这使得PORT在pN2期患者辅助治疗中的地位受到挑战，筛选PORT获益人群目前已成为人们关注的重点。手术清扫的最后一站淋巴结发生转移的pN2患者无复发生存期与OS较未发生转移患者更短，并且PoRT可显著改善该部分人群的预后10。PoRT-C与LUngART研究未能阐明敏感基因突变是否能够影响pN2期患者从PORT中获益,需要进一步的分层分析来探索PORT在有无敏感基因突变NSCLC患者中的作用，以确定基因突
9、变是否影响PORT的疗效，进而更好地确定PORT的受益人群11。研究表明：二代测序技术检测的支气管切除切缘(bronchialresectionmargin,BRM)状态可以作为pN2期患者的预后标志物，BRM阳性患者的DFS明显短于阴性患者12。分子残留病灶能否作为新的检测技术筛选PORT的受益人群需要进一步的探索。2.2 可切除与潜在可切除患者的新辅助放疗以CheckMate-816研究为代表的In期随机对照临床试验开启了NSCLC新辅助免疫治疗的新模式。既往11期研究提示放疗与免疫治疗具有协同效应，可以潜在增强术前免疫单药的疗效13。2023年美国临床肿瘤学会(AmericanSocie
10、tyOfCIinicaIOncology,ASCO)年度会议上报道了多项有关新辅助放疗+化疗+免疫治疗在可切除或潜在可切除N2-NSCLC患者中应用的Ib/口期临床研究14-16。Lee等14报道的新辅助同步放化疗联合度伐利尤单抗在可切除N2-NSCLC患者可行性及安全性的Ib期研究结果表明：在入组的30例患者中z3级不良反应发生率为10%;在接受手术切除的27例患者中，病理完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)率和主要病理缓解(majorpathologicresponse,MPR蟀分别为40.7%和74.1%。另外两项11期临床研究的SACTION-01与
11、SAKK16/18研究也证实了在可切除的III期NScLC患者新辅助放化疗加用免疫治疗的安全性15-16。四川省肿瘤医院研究团队在2023年世界肺癌大会(WorldConferenceonLungCance,WCLC)上也报道了类似结果,新辅助低剂量放疗(IOW-doseradiotherapy,LDRT)联合免疫治疗、化疗在潜在可切除的III期NSCLC中安全耐受，无3级放射性肺炎或免疫相关性肺炎发生,且最佳放疗剂量为30Gy分15次口7o2.3 不可切除的局部晚期NSCLC的放疗2.3.1 PACIFIC研究在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效基于PACIFIC研究，同步化放疗(conc
12、urrentchemoradiotherapy,cCRT)后度伐利尤单抗巩固性免疫治疗模式已成为不可手术的局部晚期NSCLC患者的标准治疗方案。然而,EGFR突变型NSCLC患者免疫治疗获益尚不明确。Naidoo等18报道了PACIFIC研究中EGFR突变患者亚组的事后探索性疗效和安全性分析，在入组的713例患者中35例为EGFR突变患者，24例接受了度伐利尤单抗治疗，11例接受了安慰剂治疗。该结果显示EGFR突变患者度伐利尤单抗治疗的PFSxOS时间与安慰剂组相似。由于该研究患者人数较少，且缺乏通过肿瘤生物标志物状态评估临床结果的前瞻性研究，因此应谨慎解读这一结果。2023年WCLC年度会议
13、上公布了PACIFIc-R研究中不同EGFR突变状态对PACIFIC模式获益的数据：与EGFR野生型NSCLC患者相比，度伐利尤单抗治疗不可切除的III期EGFR突变患者的中位PFS时间更短(10.6个月：26.4个月)，但两者中位OS时间相似。PACIFic-R中EGFR突变患者的结果与PACIFIC研究中相应亚组的结果大致相当19o2.3.2 放化疗联合免疫治疗不同组合时序的探索尽管PACIFIC模式已成为不可手术的局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但III期NSCLC具有高度的异质性，并非所有患者都适合cCRTz尤其是年龄较大或体弱多病的患者可能无法耐受同步放化疗。PACIFIC-6是一
14、项评估序贯放化疗(sequentialchemoradiation,sCRT)后度伐利尤单抗治疗的安全性和有效性的11期临床研究。2023年欧洲医学肿瘤学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)年度会议上对PACIFIC-6研究的最终分析结果进行了展示：在SCRT后未进展的患者中，接受度伐利尤单抗维持治疗的安全性与PACIFIC研究相似,中位OS时间为39.0个月，3年OS率为56.5%20oPACIFIC-2研究是在PACIFIC模式基础上将免疫治疗前移的一种模式，即CRT+同步免疫治疗T维持性免疫治疗模式，目的是解决在行CRT治疗期间患者疾病进展或
15、停止治疗而导致PACIFIC方案无法进行的情况。近日，阿斯利康官网宣布：PACIFIC-2因未能达到主要研究终点PFS而失败，与单独使用铀类CRT相比,度伐利尤单抗+CRT治疗不可切除NSCLC未显著改善PFS时间21。山东省肿瘤医院研究团队在2023年ASCO年度会议上报道了CRT+同步免疫治疗一维持性免疫治疗模式下的CRUISER研究中期分析结果：在不可切除III期NSCLC中国患者中，度伐利尤单抗CRT同步治疗后度伐利尤单抗巩固治疗显示出有前景的临床活性，且不良反应可控22。免疫治疗前移的治疗模式能否对不可切除局部晚期NSCLC患者获益,还待正在进行的相同模式下的其他研究（如KEYLYN
16、K-012xCheckmate73L）结果。此外，2023年WCLC年度会议上公布了不可切除的局部晚期NSCLC患者度伐利尤单抗联合替西木单抗诱导治疗后CCRT,然后度伐利尤单抗巩固治疗的I期研究结果23。该研究分为3个队列（每个队列6例患者）:队列1使用1个周期的替西木单抗（75mg）和2个周期的度伐利尤单抗（1500mg）z队列2使用1个周期的替西木单抗（300mg）和2个周期的度伐利尤单抗（1500mg）,队列3使用1个周期的替西木单抗（300mg）和1个周期的度伐利尤单抗（1500mg该研究结果显示：大多数患者（13/15）都完成了双免治疗，且未发生与免疫治疗相关的死亡;9例患者共发生了17起34级不良事件,其中6起为免疫治疗相关不良事件(immune-relatedadverseevent,irAE),包括肝炎和结肠炎等(irAE主要发生在第2周期治疗后，研究中途新增了队列3,但仍在1个周期治疗的队列
