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1、多发性硬化multiple sclerosis定义 一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。临床特征是病灶部位的多发性以及时间上的多发性。病因 内因：遗传 过去多重视与HLA的正相关研究 近年发现与SP3基因呈负相关病因 外因：病毒感染 MS患者EB病毒滴度高于对照组99%vs8090%，儿童85%vs35%MS患者有传染性单核细胞增多症病史为对照组4倍 趋化因子受体（CCR）5位于MS易患基因附近，是人类单纯疱疹等多种病毒的受体，具CCR5者是人类单纯疱疹等的易患者，感染人类单疱等病毒后打开MS易患基因 人类疱疹病毒6型（HHV-6）主要感染CD4+T细胞，可能具亲神经性病
2、因 病毒T细胞表位与自身肽间结构相似，能诱发自身应答性T细胞对髓鞘抗原的应答，潜在、持续的病毒感染慢性刺激自身攻击性T细胞 MS患者体内分离出髓鞘碱性蛋白特异性T细胞对有匹配分子模拟基序的病毒和细胞肽有应答流行病学 全球MS分布情况 高患病率区（患病率大于30/100000）欧洲大部分地区、加拿大、美国北部、新西兰和俄罗斯东部。中等患病率区（患病率529/100000）美国南部、澳大利亚、南非、地中海南部地区、西伯利亚和拉丁美洲 低患病率区（患病率小于5/100000）亚洲、非洲和南美洲 患病率随所处纬度而增加。流行病学 亚洲：长期以来被认为MS低发区，流行病学资料较少。总的来说，东亚、南亚等
3、国家患病率为0.810/100000，男女比例1：3.26.6左右。我国流行病学资料极少。患病率有上升趋势。病理 中枢神经系统白质内有多发性脱髓鞘斑块。常累及大脑半球、视神经、脊髓、小脑和脑干。病灶位于脑室周围是MS特征性表现临床表现 发病年龄：20-40岁之间 急性或亚急性起病 空间上的多发性（即散在分布于CNS的多数病灶），及在时间上的多发性（即病程中复发-缓解），构成了MS临床经过及其症状体征的主要特点临床表现 提示诊断的征象 Chacot三联征 视神经炎 核间性眼肌麻痹 青年期三叉神经痛 Lhermitte征 痛性强直性肌痉挛 根痛及患肢痛 感觉性手部失用病程分型1996年，Lubli
4、n&Reingold 复发-缓解（Relapsing-remitting R-R）型MS 原发进展型（Primary-progressive P-P）型MS 继发进展型（Secondary-progressive S-P）型MS 进展复发型（Progressive-relapsing P-R）型MS 良性型MS（Benigh MS）恶性型MS（Malignant MS）病程分型 RR 2次急性发作间有完全恢复 2次发作间有后遗症或残留缺损，但复发间无进展 PP 不断加重，无平台或缓解 发病后，可有短暂的平台或缓解 SP 以不同的速度加重，可不伴复发 可伴偶尔的复发和轻度缓解或平台 PR 2次复
5、发间有完全缓解 2次复发间无完全缓解 西方型或传统型MS 为大脑、小脑、脑干多灶性受累 RR80%（其中80%变成进行性）东方型或亚洲型？Devic，s型MS，Devic，s综合征临床类型国内MS临床表现特点 广州中山大学胡学强等总结413例（2004）好发于青壮年，急性亚急性起病为主；首发症状以视力障碍（128例，31%）最常见；肢体无力（325例）、感觉障碍（246例）、视力障碍（243例）是MS最常见症状，Lhermitte征较多见；发作性症状多见，以痛性痉挛发作和癫痫发作常见；可合并周围神经系统损害；临床定位以脊髓（256例）和视神经（244例）受累最多见。辅助检查 脑脊液检查 细胞数
6、正常或轻度增高，50 x106/L应考虑其他疾病，蛋白可轻度增高 IgG指数：CSF-IgG/S（血清）-IgG/CSF-Alb（白蛋白）/S-Alb。0.7提示有CNS内的IgG合成及MS可能。CSF寡克隆IgG带(oligoclonal bands,OB)注意点：应与血浆同时测定；CSF-OB并非MS特有辅助检查 电生理 视觉诱发电位（VEP）脑干听觉诱发电位（BAEP）体感诱发电位（SEP）辅助检查 磁共振成像（MRI）诊断Poser（1983）MS诊断标准 临床确诊MS(clinical definite MS,CDMS)病程中两次发作和两次分离病灶临床证据 病程中两次发作，一处病变临
7、床证据和另一部位病变亚临床证据 实验室检查支持确诊MS(laboratory-supported definite MS,LSDMS)病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据，CSF OB/IgG 病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OB/IgG 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一处病变亚临床证据，CSF OB/IgGPoser（1983）MS诊断标准 临床可能MS(clinical probable MS,CPMS)病程中两次发作，一处病变的临床证据 病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据 实验室检查支持可能MS(la
8、boratory-supported probable MS,LSPMS)病程中两次发作，CSF OB/IgG，*两次发作须累及CNS不同部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时诊断标准Poser（1983）MS诊断标准诊断 发作次数 病变部位数 亚临床损害个数 OCBs或IgGsyn临床确诊 a 2 2 b 2 1 和 1实验室支 a 1 2 +持的确诊 b 2 1 或 1 +c 1 1 和 1 +临床 a 2 1可能 b 1 2 c 1 1 和 1实验室支 a 2 +持可能 b c OCBs：寡克隆区带；IgG syn：鞘内IgG合成率诊断标准中国（2001）MS诊断标准诊断 发作次
9、数 病变部位数 亚临床损害个数 OCBs或IgGsyn临床确诊 a 2 2 b 2 1 和 1实验室支 a 1 2 +持的确诊 b 2 1 或 1 +c 1 1 和 1 +临床很 a 2 1可能 b 1 2 c 1 1 和 1实验室支 a 2 +持很可能 b 1 1 +c 1 1 +可疑 a一次发作，伴或不伴CNS1个部位病变的证据 b反复发作单或双侧视神经炎，另有1次视神经以外的 CNS发作，但无视神经以外CNS病变证据 OCBs：寡克隆区带；IgG syn：鞘内IgG合成率头颅MRI标准 McDonald标准（2001）：大于2个损害（1个近皮层，另1个幕下），加1个钇增强灶。大于5个损害
10、（3个脑室旁，1个近皮层，1个幕下），无钇增强。Frohman标准（2003）：临床上孤立阶段（CIS）患者T2上3个损害，则710年内80%发展为临床确定（CDMS）。钇增强灶2个，或CIS后3个月，钇增强处出现新的T2病损，则很可能发展为CDMS治疗 抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发 晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦MS免疫调节治疗的推荐意见（2003）皮质类固醇 适用MS急性发作的治疗（A级推荐）通常为早期、足量和短期应用 常用甲强龙1000mg/d iv 35天 随后强的松1mg/kg，12天，减量至停药 注意激素具体用法应个体化 无可靠证据证实
11、小剂量激素能预防MS复发 无可靠证据表明，短期应用激素对MS长期功能恢复有益（II级证据）-干扰素（IFN）-干扰素能减少MS的发作率（A级推荐）减少MS的MRI严重程度，减缓持续性残障的进展（B级推荐）适用于临床可能MS或临床确诊的RRMS、SPMS以及MS复发（A级推荐）-干扰素给药途径可能与疗效无显著相关（B级推荐），但不良反应显著不同，常用IFN-1a 44ug（12MIU），皮下注射，每周3次：IFN-1b 250ug（8MIU），皮下注射，隔日1次 常见不良反应：流感样症状、局部反应、抑郁 问题：何时？多久？那种制剂？合成的髓鞘碱性蛋白类似物 Glatiramer actate G
12、latiramer actate20mg皮下注射，能减少RRMS的发作率（A级推荐），减少MS的MRI严重程度，减缓持续性残障的进展（C级推荐）Glatiramer actate适用于治疗任何RRMS患者（A级推荐）对进展型MS可能有效，但缺乏足够证据 主要不良反应：注射部位轻度反应，少数患者 发作性潮红、胸部发紧、心悸、焦虑 氨甲蝶呤 治疗进展型MS有一定疗效，可能有利于转变其病程（C级推荐）硫唑嘌呤 可能减少MS患者的复发率（C级推荐）环磷酰胺 间断性应用可能并不能改变进展型MS病程（II级证据）对于年轻进展型MS患者间断应用环磷酰胺强化治疗可能有益（U级）Cladribine 能减少RR
13、MS和进展型MS的MRI病灶强化（A级推荐）不能改变病程，不能减少发作率及疾病进展（III级证据）环孢素 对进展型MS很可能有治疗作用（C级推荐）长期应用不良反应大，特别是肾毒性（2年，84%）及高血压，药物毒性超过了临床疗效，该疗法很难被接受（B级推荐）毒性与剂量、疗程有关，剂量不应大于2.5mg/kg/d分23次口服 静脉滴注免疫球蛋白 可能减少RRMS 的发作率（C级推荐）对减缓疾病进展无显著作用（III级证据）血浆置换 对治疗进展型MS无显著疗效（I级证据）对严重急性脱髓鞘病可能有一定疗效（C级推荐）MULTIPLE SCLEROSISNational clinical guideli
14、ne for diagnosis and management in primary and secondary care(2004)R47 MS 急性发作（包括视神经炎）应 尽早给予大剂量激素：静脉应用甲强龙0.51.0g/d 35天 A 口服甲强龙0.52.0g/d 35天 A R48 患者应被明确告知风险和得益 D R49 应避免频繁（每年超过3次）或长期（超过3周）应用 D R50 其他药物不应用于急性发作的治疗 除非是正式研究的一部分 D R53 应告知MS患者亚油酸1723g/d可能 减缓残障的进展 A R54 以下治疗不应应用，除非：D 全面考虑所有风险 正式评估后，用于随机或前瞻研究 应用时严密监察不良反应这些治疗是：硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、IVIg、血浆置换及间歇（每月4次）短程（19天）大剂量甲强龙 A R55 以下治疗不应应用 这些治疗是：环磷酰胺、抗病毒药物、cladribine、长期激素治疗、高压氧、全身刺激、linomide、任何类型myelin basic protein A对症治疗谢谢！
