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1、丙型肝炎病毒抗体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对丙型肝炎病毒抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对丙型肝炎病毒抗体检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是
2、在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以抗原抗体反应为原理，包括免疫层析法、酶联免疫法或化学发光法等，体外定性检测人体样本（如血清、血浆、静脉全血）中的丙型肝炎病毒抗体的试剂。结合临床和其他实验室指标，可用于丙型肝炎病毒感染的辅助诊断。本指导原则适用于注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告等相关法规要求。二、注册申报资料要求（一）监管信息1.产品名称及分
3、类编码产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法及相关法规的要求，如丙型肝炎病毒抗体检测试剂盒（化学发光法）。根据体外诊断试剂分类规则，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品描述、预期用途、主要研究结果的总结评价、有关生物安全性的说明、研发历程以及同类产品上市情况介绍等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理和特点。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产
4、品之间的主要区别。（三）非临床资料1 .产品技术要求及检验报告注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂,应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。如该项目已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。2 .分析性能研究注册申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方
5、法、实验方案、实验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括实验地点、采用的试剂名称、规格和批号、仪器名称和型号、样本类型和来源等。分析性能评估的研究方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。2.1 样本稳定性样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2 适用的样本类型如产品同时适用于血清和血
6、浆，可采用同源比对方式验证样本的可比性。如适用于静脉全血样本，可采用同源比对方式验证样本的可比性，并至少进行最低检出限和重复性的研究。2.3 企业参考品检验采用至少三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的实验数据。24精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的真实样本进行精密度评价。具体要求如下:1.1.1 阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性符合率应为100%(n20)O1.1.2 临
7、界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限,阳性检出率应大于95%(n20)o1.1.3 中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%,变异系数(CV)应在合理的可接受范围内(nN20),或条带结果显色均一。2.5 包容性应选择不同来源的多份临床确诊为丙型肝炎病毒抗体阳性的患者样本或商业化血清盘进行验证，建议至少覆盖la、1b、2a、3a、3b、4型、5型、6型等基因型，验证内容应包括重复性、检出限等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。2.6 检出限建议采用已明确丙型肝炎病毒抗体滴度的临床阳性样本，采用阴性样本进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗
8、体类型和滴度，提供详细的确认方法及结果。2.6.1 最低检测限的确定建议选取不同来源的至少3份真实样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样品，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%及以上阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。262最低检测限的验证选择与确定样本不同的3份真实样本，采用阴性样本稀释到最低检测限浓度水平，重复检测多次进行验证，应达到95%及以上阳性检出率。应同时使用经验证的血清盘，进行检出限的验证研究。2.7 分析特异性2.7.1 交叉反应应对丙型肝炎病毒的近缘微生物抗体，易引起相同或相
9、似的临床症状、及易合并感染的微生物抗体进行交叉反应验证。如人类EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）,甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（表面抗原/抗体、e抗原/抗体、核心抗体）、戊型肝炎病毒（HEV）、轮状病毒（RV）、单纯疱疹病毒（HSV-I、HSV-II）等。交叉反应用临床样本中相关病原体抗体滴度水平应较高，并且抗体类型应与被测抗体类型一致，对于检测丙型肝炎病毒总抗体的试剂来说交叉抗体类型应尽量覆盖IgM、IgGo应提供所有用于交叉反应验证的样本来源、阴阳性和滴度确认等信息。272干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议在每种干扰物质
10、的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。2.7.2.1 内源性干扰物质：血红蛋白、胆红素、脂类、类风湿因子、其他自身免疫性抗体（如抗ANA等）、异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM。2.7.2.2 常见治疗性药物：不同种类的抗菌药物、干扰素、常见的抗病毒药物、直接抗病毒药物（DAA）、症状相关其他经验性药物等。1.8 钩状（HOOK）效应应采用多份高滴度样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复35次，对钩状效应进行研究。1.9 其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书
11、【适用机型】项中所有型号仪器的性能评估资料。1.10 反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过实验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样本加样方式及加样量确定：通过实验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，注册申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。3 .稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（
12、如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4 .阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）确定资料，包括具体的试验方案、人群及样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的样本选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。如检测结果为数值形式,
13、建议采用受试者工作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）的分析方式来确定合理的阳性判断值；如试验结果存在灰区（equivocalzone）,应提供灰区建立的依据。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。5 .其他资料5.1 主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、对照品/质控品/校准品和企业参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对
14、比筛选试验资料、质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，生产商应固定，不得随意更换。5.1.1 抗原应注重抗原表位的选择，原材料研究资料中应将此方面的考虑进行详述。详细描述抗原的名称，天然/重组表达信息及选择该抗原的依据。提交抗原来源、生产商选择、制备、纯化、鉴定、质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）及检验等详细试验资料。5.1.2 抗体详述所有抗体的选择过程，提交抗体生物学来源、免疫原及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3 质控线/对照品/质控品免疫层析方法学的产品一般应设置质控线，详述质控线相关原材料（例
15、如抗体）的来源、选择依据和质量标准。对照品/质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。阳性对照品/质控品可选择经合理稀释的临床阳性样本或人源化抗体，阴性对照品/质控品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择和阴阳性确认等相关研究资料。应对对照品/质控品的检测结果做出明确的范围要求。5.L4其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如胶体金、辣根过氧化物酶、口丫哽酯、硝酸纤维素膜、磁微粒等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于静脉全血，应介绍血细胞去除方式及相关原材料，并验证去除效果。5.1.5企业参考品应
16、根据产品的实际情况，科学、合理的设定企业参考品。提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，应选择不同来源（包含常见型别）的临床样本，并设置不同滴度水平。阴性参考品应可评价产品的特异性，应包含可能的干扰和交叉样本。检测限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含最低检测限水平，并包含常见型别。重复性参考品可设置至少两个水平的临床阳性样本,包括最低检测限附近浓度。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。522主要生产工艺介绍，可用流程图方式表
