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1、2024糖尿病认知功能障碍的临床诊疗糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素，糖尿病患者认知功能障碍的发生风险较非糖尿病者增加1.52.5倍。然而，认知功能障碍起病隐匿、危害严重，目前尚缺乏有效延缓和逆转疾病进程的治疗药物，因此,早期发现、早期诊治、早期干预至关重要。本文根据国内外糖尿病认知功能障碍最新研究进展并参照管理意见，结合我国实际情况，对糖尿病认知功能障碍的临床诊疗进行归纳总结，旨在指导和帮助临床医师对糖尿病认知功能障碍进行规范化临床诊治,从而改善患者临床结局，提高其生活质量。本文中，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科毕艳教授和于从从医生梳理了糖尿病认知功能障碍的临床诊疗相关进展，以飨读者。
2、一、前言随着全球人口老龄化进程的不断加剧，糖尿病和认知功能障碍的发病率均呈逐年上升趋势，成为公共卫生领域面临的重要挑战。据估计，目前全球约有5.37亿成年糖尿病患者预计到2045年将增长至7.83亿。同样,目前全球共有约5500万痴呆患者并以每20年翻倍的速度在持续增长，预计到2050年将增加至1.51亿2,3糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素，糖尿病患者认知功能障碍的发生风险较非糖尿病者增加152.5倍4,5o认知功能障碍导致糖尿病患者自我管理能力下降、护理依赖性增加，从而进一步加重疾病进展，形成恶性循环。糖尿病患者认知功能障碍起病隐匿，一旦发展为痴呆，缺乏有效延缓和逆转疾病进程的治疗药物，
3、因此，早期发现、早期诊治、早期干预显得尤为重要5。然而，现阶段医务工作者对于糖尿病认知功能障碍的规范化诊疗的认识仍然不足，导致延误诊断，影响及时有效的治疗和临床护理。因此，本文根据国内外糖尿病认知功能障碍最新研究进展并参照管理意见，结合我国实际情况，对糖尿病认知功能障碍的临床诊疗进行归纳总结，旨在指导和帮助临床医师对糖尿病认知功能障碍进行规范化临床诊治，从而改善患者临床结局，提高其生活质量。二、糖尿病认知障碍的临床诊疗现状糖尿病认知障碍的流行病学与疾病负担根据疾病严重程度，认知功能障碍可分为无症状的临床前期、轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)和痴呆6。在
4、可检测到细微的认知改变之前，认知功能障碍有一个长达数年至数十年的临床前阶段,此时已有脑部结构和功能的改变7;MCI指单个或多个认知域功能出现客观损害，且引起临床主诉症状，但并未影响日常生活能力，被认为是痴呆前阶段网；痴呆是认知功能障碍最为严重的阶段，主要表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍9。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在发病后认知功能加速下降，减退速度较正常衰老加快约50%,可累及记忆、处理速度、执行功能等多个认知域10,11o流行病学数据显示,糖尿病人群发生MCL痴呆的风险分别是非糖尿病人群的141.6和1.52.5倍，并且糖尿病还会加速
5、MCI向痴呆的转化12-14。一项大型社区人群研究数据显示,我国60岁及以上老年人口的McL痴呆患病率分别为15.5%和6.0%,其中糖尿病人群的McI和痴呆患病率则分别为10.2%和18.5%12认知功能障碍导致糖尿病患者自我管理能力下降、护理依赖性增加，从而进一步加重疾病进展，形成恶性循环，造成沉重的经济和社会负担15。根据2019年全球疾病负担研究估计，在75岁及以上老龄人群中，痴呆位居残疾调整生命年(disabilityadjustedlifeyears,DALYs)第4位危险因素，占全球所有DALYs的5.6%16英国临床实践研究数据库显示，糖尿病人群中痴呆相关死亡占比呈逐年上升趋势
6、，已由2001年的2%攀升至2018年的16%,成为仅次于恶性W瘤的糖尿病人群的第二大死因17。糖尿病认知障碍的筛查与诊断糖尿病患者认知功能障碍起病隐匿且缺乏有效治疗药物，严重影响治疗依从性和自我管理能力。因此，早期筛查和诊断从而及时采取针对性干预措施，有助于延缓疾病进展，改善患者生活质量，为家庭及社会减轻负担。近十余年来，糖尿病专业诊疗指南越来越关注老年糖尿病患者认知功能障碍的筛查与管理，均推荐对于年龄65岁的老年糖尿病患者进行年度认知功能筛查以早期识别MQ和痴呆18。而对于年龄65岁的糖尿病患者,若存在认知功能障碍的危险因素（认知功能减退的主诉、不明原因的跌倒、反复低血糖、自我血糖管理困难
7、、具有焦虑/抑郁的症状），也应考虑进行认知障碍筛查19-21o目前临床常用的认知障碍筛查量表包括简易智能精神状态检查（mini-mentalstateexamination,MMSE蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment,MoCA临床痴呆量表（clinicaldementiaratingscale,CDR）和阿尔兹海默病评估量表-认知部分（Alzheimerdiseaseassessmentscale-cog,ADAS-cog）等。其中,MMSE作为最常用的神经心理评估工具，广泛用于痴呆的筛查；而MoCA在识别MCI方面的敏感度较MMSE更高,被广泛用于M
8、CI的筛查22,23o若量表筛查结果提示认知功能障碍的可能性较小，之后酌情每12年复查；若筛查提示有较高的认知功能障碍可能性，则应在排除其他原因（特别是内分泌代谢功能障碍导致的认知损害）之后，推荐患者至神经内科专科门诊进行更加全面详细的神经心理学评估，并进一步检测与认知功能障碍相关的生物标志物和神经影像学变化进行病因学诊断。虽然糖尿病患者认知功能障碍筛查的基本流程已初步制定，但目前认知筛查在大多数医疗机构尚未纳入糖尿病诊疗常规临床实践。一项涵盖全国14个省份的106家医院的线上问卷调查发现，医护人员对待糖尿病认知障碍筛查的态度及相关知识需求积极，但仅有35.1%的医护人员所在科室将认知筛查纳入
9、糖尿病诊疗临床实践，而阻碍认知筛查的最主要原因为相关知识的缺乏（85.6%）（未发表数据1因此，当前迫切需要加强对医护人员相关知识的培训，从而提高其对疾病的认识及规范化诊疗水平。糖尿病认知障碍的预防和治疗目前尚缺乏有效延缓和逆转认知障碍疾病进程的治疗药物，针对可控危险因素进行早期管理对于预防认知功能障碍至关重要，主要措施包括听力纠正、减少空气污染和二手烟暴露、戒烟、限制饮酒、减重、降压治疗、积极治疗糖尿病、增加社交活动和体育锻炼、提高教育水平及认知训练等5。而对于糖尿病认知功能障碍，早期明确和干预上述危险因素、良好的血糖控制、选择合适的降糖药物以及认知功能障碍的常规治疗是目前主要治疗策略。对于
10、老年糖尿病患者，在临床血糖管理过程中，应综合考量患者基础状况和治疗风险，遵循血糖控制目标的个体化和分层管理原则，从而实现在平稳控糖的同时尽量避免或减少低血糖事件的发生。国内外糖尿病诊疗标准均推荐，老年人健康状况良好、伴有较少慢性疾病、认知功能状态完好的糖尿病患者应该设定较低的血糖控制目标（HbAIc低于7.0%7.5%）,而对于那些同时患有多种慢性疾病、认知功能障碍的患者，应设定较宽松的血糖控制目标（HbAIC低于8.0%8.5%）19-21o由于目前关于不同种类降糖药物改善认知功能的研究大多为回顾性队列分析或安慰剂对照的前瞻性研究，且现有研究结果并不一致，国内外指南对于改善糖尿病认知功能障碍
11、的降糖药物均无明确推荐。大量观察性研究显示，接受二甲双服治疗的老年糖尿病患者总体认知及执行功能下降较慢,痴呆风险降低24-30。最近一项包括527138名参与者的孟德尔随机化研究表明，二甲双服的使用可显著降低全人群的阿尔兹海默病患病风险，其可能的认知保护机制涉及线粒体功能和NDUFA2基因31。短期鼻内胰岛素治疗可通过改善脑能量代谢异常从而改善MCI和痴呆患者的记忆表现，但仍需更大规模的随机对照临床试验来确定鼻内胰岛素长期治疗糖尿病认知功能障碍的安全性和有效性32-42。另外，越来越多的研究表明胰高糖素样肽1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonist
12、s,GLP-1RAs)具有潜在的认知保护作用。在一项为期5.4年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，度拉糖肽治疗会降低糖尿病患者认知功能损害的发生风险43。另一项随机对照临床试验显示,与单纯生活方式干预相比，即使具有相当的体重减轻效果、血糖控制水平和胰岛素敏感性，但利拉鲁肽组显示出更加明显的记忆改善44。前瞻性三臂平行随机对照临床试验发现，与达格列净、阿卡波糖相比，利拉鲁肽治疗16周可显著改善糖尿病患者的延迟记忆、注意功能及执行功能45。因此，在适当的条件下，对于有认知障碍的糖尿病患者，可以优先考虑使用以上有助于认知改善的降糖药物进行血糖管理，同时密切关注患者的认知功能变化情况。三
13、、糖尿病认知障碍诊疗的挑战与展望随着人口老龄化进程的不断加剧及糖尿病大血管、微血管并发症防控取得显著成效，认知功能障碍对于老年糖尿病患者健康生存的不利影响日益凸显。糖尿病认知功能障碍的防治工作仍处于起步阶段，医护人员、患者及其家庭对疾病认识和了解的缺乏、相关指南/共识和标准化诊疗流程的待制定与完善、有限的治疗策略仍是目前面临的巨大挑战。未来需要加大相关疾病知识的宣传和教育力度，提高医护人员及患者对糖尿病认知功能障碍的关注和认识水平。此外，亟待建立和完善糖尿病认知障碍相关诊疗指南和专家共识指导临床实践，从而促进糖尿病认知障碍诊疗工作更加规范、有效地开展。同时，寻找更有价值的早期诊断生物标志物和探
14、索新的有效治疗靶点仍是未来研究重点。参考文献1.InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas.IOthed(J).2021.Availableonlineat:httpsyWww.dabetesatlas.fgatlastenth-editif.2GBD2016NeurologyCollaborators.Global,regionalandnationalburdenofneurologicaldisorders.1990-2016asystematicanalysisfortheGlobal8urdeofDiseaseStudy2016(J.L
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