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1、F1.OT方案在胃癌新辅助治疗中的研究进展摘要随着对胃癌综合治疗研究的不断深入，F1.OT方案开始用于胃癌患者的治疗。F1.OT方案新辅助治疗可显著提高局部进展期胃癌患者Ro切除率，延长总生存时间。F1.OT方案联合免疫检查点抑制剂、靶向药物、腹腔热灌注化疗在胃癌新辅助治疗中具有较大潜力。笔者结合团队临床实践经验对胃癌F1.OT方案新辅助治疗的发展历史及最新临床研究进展进行分析和探讨。胃癌是全世界发病率排名第5、死亡率排名第4的恶性肿瘤，在亚洲的发病率最高，我国胃癌发病率和死亡率分别占全世界的42.6%和45.0%o我国大部分胃癌患者在确诊时已处于中晚期，仅依靠外科手术难以实现病理学根治性切除
2、,且术后化疗获益有限。因此，新辅助治疗理念逐渐引起重视，有望进一步改善患者预后。1项针对欧洲人群的研究结果显示：由5-氟尿喀咤(5-FIuorouraci1,5-FU)、亚叶酸钙、奥沙利铀及多西他赛组成的围手术期F1.OT化疗方案可提高局部进展期胃癌(IOCaIIyadvancedgastriccancer,1.AGC)患者的Ro切除率至94%,五年生存率可达45%,其疗效引起全世界研究者广泛关注。笔者结合团队临床实践对胃癌F1.OT方案新辅助治疗的发展历程及最新临床研究进展进行深入分析和探讨。一、F1.OT方案的演变F1.OT方案由CF方案（5-FU+顺赛）演变而来，其中5-FU为细胞周期特
3、异性药物，主要作用于S期；顺销属于细胞周期非特异性药物，主要通过与DNA形成铀-DNA复合物实现抗肿瘤作用。在F1.oT方案提出之前，晚期胃癌的化疗方案主要以5-FU和顺症）2种药物为基础，但采用CF方案治疗患者的总缓解率及总生存时间（overaIIsurviva1.,OS）均不理想（总缓解率为25%、中位OS为8.6个月、1年生存率为32%）o已有的研究结果显示：5-FU大剂量静脉滴注是一种治疗晚期胃癌有效且可耐受的给药方式。Webb等将CF方案联合表柔比星（ECF方案）治疗晚期胃癌，研究结果显示：该方案可改善胃癌晚期化疗总缓解率（45%）及患者生存（中位OS为8.9个月、1年生存率为36%
4、）,其对应的WH03级和4级中性粒细胞及WBC减少症的发生率分别为58%和39%。多西他赛属于第二代紫杉烷类药物，主要作用于M期，通过多级纺锤体的形成提高染色体不稳定性，干扰肿瘤细胞有丝分裂。V325研究联合CF方案与多西他赛（DCF方案），可改善晚期胃癌患者的总缓解率（37%）和预后（中位OS为9.6个月、1年生存率为40%）,WHO3级和4级血液学不良反应发生率较高（中性粒细胞和WBC减少症发生率分别为82%和65%）o为提高化疗疗效，降低毒性，F1.OT1.试验将CF方案中顺铀替换为奥沙利柏，提出了F1.o方案（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利柏）o奥沙利铀为第三代铀类药物，疗效优于顺销且毒性
5、更低。F1.O方案：奥沙利柏85mgm2.亚叶酸钙500mgm2房争月永滴注2h后，5-FU2.6gm2持续力争脉滴注24h,与FO1.FOX方案比较，F1.O方案能够显著降低奥沙利的（100mgm2）和5-FU（400mgm2静脉推注后再给予2.43.0gm2静脉滴注48h）的剂量。F1.oT1.-I1.期试验结果显示：F1.o方案具有较高的安全性（未发生WHO3级和4级中性粒细胞减少症、3级和4级WBC减少症发生率为4.9%）,但该研究样本量较小（41例）oF1.OTI-II1.期试验进一步扩大样本量（112例），结果显示：F1.O方案在改善缓解率及生存方面（总缓解率为34.8%、中位OS
6、为10.7个月、1年生存率为45%）与ECF方案、DCF方案及FO1.FOX方案（总缓解率为45%、中位OS为8.6个月、1年生存率为53%）相当，但WHO3级和4级血液学不良反应事件发生率（中性粒细胞和WBC减少症发生率分别为11.6%、6.3%）远低于ECF方案、DCF方案及Fo1.FOX方案（中性粒细胞和WBC减少症发生率分别为38%和19%）o为进一步提高化疗疗效，A1.-Batran等开展了F1.OT2试验，在DCF方案的基础上将多西他赛纳入F1.o方案中，最终入组德国10家医学中心的54例患者，研究结果显示：F1.OT方案可改善晚期胃癌患者的总缓解率（58%）,延长生存时间(中位O
7、S为11.1个月、1年生存率为42%),血液学不良事件为其主要不良反应(WHO3级和4级中性粒细胞、WBC减少发生率分别为48.1%和27.8%),发生率远低于DCF方案。已有的研究结果证实：5-FU或其前体药物联合奥沙利柏的胃癌术后辅助化疗方案疗效确切，ACTS-GC试验中S7单药辅助化疗的五年生存率较单纯手术提高11%(72%比61%),C1.ASSIC试验报道XE1.OX方案(奥沙利柏+卡培他滨)辅助化疗可提高五年生存率(78%比69%)o研究者开展F1.oT3试验(NCTOo849615)、F1.OT4试验(NCT01216644)、F1.OT5试验(NCTO2578368)旨在评估术
8、前使用F1.OT方案治疗可切除或局限性转移性胃癌患者的疗效;F1.0T6试验(NCTO2581462)、F1.0T7试验(NCT02661971)对围手术期F1.OT方案联合靶向治疗的安全性及有效性进行了评估；F1.oT8试验(NCTO3421288)、F1.OT9试验(NCT04447352)则分别对F1.OT方案与免疫治疗及腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitoneaIchemotherapy,HIPEC)的联合应用效果进行了探索。二、F1.oT方案与新辅助治疗胃癌新辅助治疗作为综合治疗方法日益受到关注。1.AGC患者未在FAMTX方案(5-FU+多柔比星+甲氨蝶吟)新辅助治疗中获益。后期ECF方案(表柔比星+顺柏+5-FU)取代FAMTX方案。2006年的MAGIC试验结果显示：ECF新辅助治疗可显著提高1.AGC患者的疾病无进展生存时间及OS（5年总生存率为36.3%）O
