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1、胆囊癌治疗理念的更新与进展摘要胆囊是胆道系统恶性肿瘤中较常见的肿瘤发生部位。胆囊癌约占新发恶性肿瘤的0.6%,占恶性肿瘤相关致死疾病的0.9%o目前已确定的胆囊癌发生危险因素包括女性、年龄65岁、无症状胆石症及肥胖等。手术切除是早期胆囊癌的唯一治愈手段，部分中晚期胆囊癌可通过扩大性切除达到根治目的。但肝切除范围、淋巴结清扫范围及是否联合胆管切除、血管重建和多器官切除仍存在一定争议。在新辅助治疗后，高达1/3的局部晚期胆囊癌患者可从二次手术治疗中获益。仅有少部分高复发风险的胆囊癌患者可从术后辅助治疗中获益。随着针对不同靶点的靶向药物的出现及基因检测在胆道系统恶性肿瘤中的应用，靶向治疗及PD-1/
2、PD-L1抑制剂可能成为胆囊癌新的标准治疗方案。胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤。我国的胆囊癌患者具有确诊晚、分型差等特点。早期胆囊癌通常没有症状,可通过手术切除达到根治效果。晚期胆囊癌可表现为黄疸、体重减轻及腹痛等症状，并多伴有远处转移，预后不佳。明确胆囊癌发生的危险因素，筛选需接受预防性胆囊切除的患者，可一定程度地提高胆囊癌的早期诊断率。对于晚期胆囊癌患者，应采用全身化疗，如新辅助治疗及辅助治疗。随着对胆囊癌发病机制认识的不断深入，靶向及免疫治疗展现出一定的应用前景。本文就胆囊癌研究的热点及难点进行综述,并对胆囊癌治疗的未来发展方向进行展望。一、胆囊癌发生的危险因素女性、年龄65岁、无症状
3、胆石症和肥胖是胆囊癌发生的危险因素1,2。虽然70%90%的胆囊癌患者伴有胆结石，但仅约1%的胆结石患者会发展为胆囊癌3。此外，胆道疾病如原发性硬化性胆管炎、慢性胆道感染亦为胆囊癌的危险因素4。解剖变异如胆胰汇合部异常，其特征是胰胆汇合部位于十二指肠壁外，通过蛋白水解酶产生的胰液回流损伤黏膜，进一步促进胆囊癌的发生5。基因突变同样是胆囊癌发生的危险因素，特定基因的突变频率在特定的胆囊癌患者亚群间有所不同，TP53、SMAD4、SHH、ARIDIA、EGFR、ERBB2KRAS等基因突变在胆囊癌患者中较为常见6。8%12%的胆囊癌患者存在微卫星不稳定性，导致其DNA错配修复功能障碍7。二、胆囊癌
4、的外科治疗进展对于Tla期胆囊癌，单纯胆囊切除术后患者可获得较好的5年生存率8；对于Tlb期及以上的胆囊癌，建议行扩大的根治性切除9。虽然胆囊切除术通常在综合性医院进行，但意外胆囊癌推荐患者在经验丰富的肿瘤外科中心进行二次扩大切除术10o对于胆囊癌的最佳切除范围仍有争议，应综合胆囊癌的生物学行为考虑三个方面：（1）肿瘤邻近肝实质（即胆囊窝及邻近肝脏4b段和5段）的切除范围；（2）局部淋巴结清扫范围；（3）是否切除胆囊管（必要时同时切除胆总管进行胆肠吻合）。关于胆囊癌手术的肝脏切除范围，目前尚无共识。特别是对于T2期胆囊癌，肿瘤位置（腹膜侧，T2a期；肝侧，T2b期）可能会影响术者是否进行解剖性
5、肝脏4b、5段切除术的决策，但多数研究结果未能证明两种策略之间的生存差异，并缺乏支持两种方法的高级别证据11o另一方面，非偶然发现的胆囊癌通常分期更晚（即T3期或T4期），常需更广泛地切除。对于位于胆囊底或体部且体积较小的T3期胆囊癌,进行解剖性肝脏4b、5段切除联合胆囊切除术已足够，但多数T3期和T4期胆囊癌需通过扩大根治术及联合器官切除进行治疗。位于胆囊颈管的晚期肿瘤行手术治疗的难度较大，通常需行扩大右肝切除术，同时可能包括血管切除术、胆管切除术或邻近器官切除术，如切除十二指肠、胰头或横结肠等，以获得阴性边缘。虽然日本Aoki等12报告了接受右肝切除术联合部分胰十二指肠切除术的晚期胆囊癌患
6、者可获得相对较好的预后，但由于手术难度较大且病死率及术后并发症发生率较高，多数中心不愿采用此种根治性方法13,14o因此，这种扩大切除的手术方式仅能在特定的患者中进行，如肝功能状态良好且围手术期风险较低的年轻患者。Tla期胆囊癌的淋巴结转移风险远低于5%,而Tlb期胆囊癌的淋巴结转移风险增加了23倍，并随着分期的提升,淋巴结转移风险进一步增加8。所有可切除的TIb期或更晚期的胆囊癌均必须行局部淋巴结清扫。虽然多数指南推荐的淋巴结清扫范围包括胆囊管和肝十二指肠韧带处的淋巴结，但对于是否应延伸至肝总动脉、腹腔干及胰十二指肠后上方淋巴结则存在争议9。尽管淋巴结清扫的范围仍有争议，但目前广泛推荐应至少
7、切除6枚淋巴结，一方面是为了术后对胆囊癌进行准确的TNM分期，另一方面是由于潜在的生存获益15o针对于淋巴结清扫范围，有研究结果提示，扩大淋巴结清扫可能有助于改善T3期胆囊癌患者的生存，与是否存在淋巴结转移无关16o对于胆管切除术，特别是在发现意外胆囊癌行二次扩大切除术时，应重新切除胆囊管残端，并进行术中快速冰冻病理学检查。若切缘阳性，应行胆总管切除术，随后行胆管空肠吻合，以达到切缘阴性。然而，由于胆管切除术后常出现较多并发症且缺乏生存获益，因此不建议在二次肿瘤切除术时行常规的胆管切除术9,14。一般来说，意外胆囊癌的二次扩大切除术和晚期胆囊癌的一期切除术均采取开放式手术入路。微创技术的进步使
8、外科医师无须开腹即能进行此类手术，特别随着机器人辅助手术的日益增多，扩大及联合器官切除，包括胆管或血管的切除和重建等成为可能17。口引味菁绿荧光造影技术可帮助医师在术中了解血管和胆管的解剖变异情况18o综上所述，在中晚期胆囊癌的最佳手术范围尚缺乏高级别证据的情况下，应为每例患者制定可实现RO切除的个体化方法。三、胆囊癌的新辅助治疗和辅助治疗由于胆囊癌独特的生物学特性，目前临床诊治的胆囊癌,70%80%为中晚期19。GLOBoCAN2018统计数据显示，约43%的胆囊癌直至肿瘤扩散至邻近器官或淋巴结后才被发现，约42%的胆囊癌在肿瘤扩散至远处器官或淋巴结后才被发现20o因此，对新辅助治疗肿瘤降期
9、后的二次可切除性进行评估是目前研究的热点。胆囊癌的传统药物治疗主要采用以氟尿喀咤、吉西他滨、柏类、替吉奥为基础的联合化疗方案，同时可加用生长抑素等化疗增敏药物，具体方案包括奥沙利柏+吉西他滨、吉西他滨+顺柏、吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺柏、吉西他滨+白蛋白紫杉醇、氟尿啥咤+多柔比星、顺钳+表柔比星+氟尿口密咤、替吉奥+顺柏、替吉奥+吉西他滨或替吉奥等。但由于缺乏胆囊癌的精准分型方法，传统化疗的效果欠佳且极易发生耐药6。目前，针对原发性不可切除胆囊癌，ABex）2三期试验结果表明，以吉西他滨+顺柏为主的化疗方案的有效率更高（吉西他滨+顺柏方案的客观缓解率为37.7%,疾病控制率为85.2%；吉西他
10、滨单独治疗的客观缓解率为21.4%,疾病控制率为76.8%）9o在一项针对晚期胆囊癌的新辅助化疗或传统放化疗的系统性综述中，研究者发现50.4%的胆囊癌患者在新辅助治疗后符合根治性手术的条件，其中40.3%的患者在新辅助治疗后接受了根治性切除，RO切除率为92.5%21o由此提示，约1/3的晚期胆囊癌患者可从新辅助治疗中受益。胆囊癌辅助治疗最重要的数据来自三期临床试验BILCAP研究，该试验前瞻性调查了447例胆道系统恶性肿瘤切除术后接受卡培他滨化疗的效果，其中79例（17.7%）为侵袭性胆囊癌；卡培他滨组较观察组的中位生存期有所改善（551个月比36.4个月,P=0.028）,但不良反应的发
11、生率更高22。日本三期临床试验BCAT研究招募了226例胆道恶性肿瘤患者，以评估吉西他滨辅助治疗的效果。令人失望的是，即使考虑到了高危亚组分析（RI切除及淋巴结阳性患者），结果亦未显示出吉西他滨组和观察组在总体生存期和疾病复发率方面的差异23o因此，胆囊癌术后辅助治疗的证据依然不足，其疗效尚不明确。四、胆囊癌的靶向治疗、免疫治疗及展望近年来，随着针对不同靶点的靶向药物的出现及基因检测在胆道系统恶性肿瘤中的应用，靶向治疗在强调精准化、综合化、个体化、以手术为主的综合治疗中发挥了重要作用。由于胆囊癌具有独特的分子生物学特征，目前的研究主要集中在开发新的靶向治疗策略，以延长患者的总体生存期和减少化疗
12、引起的细胞抑制等不良反应。多中心、开放标签、二期临床试验MyPathWay研究旨在评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合方案对人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)扩增或过表达的胆道系统恶性肿瘤患者的疗效，初步分析结果显示，39例患者的客观有效率为23%,其中9例患者为部分缓解241o肿瘤血管生成已被确定为癌症进展和转移的关键因素，针对肿瘤血管化分子途径的治疗方法已被应用于结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤；介导血管生成的血管内皮生长因子-A过表达是胆囊癌患者生存率较低的独立预后因素25,26,27。44%77%的胆囊癌中有表皮生长因子受体过
13、表达，而此类患者预后较差28,29。止匕外，肿瘤细胞中HER2的突变和PI3KAkt信号转导通路的激活可导致PD-I表达降低300有研究结果表明，PD-I表达水平的上调介导了肿瘤细胞对吉西他滨和奥沙利祐的化疗耐药，抑制PD-I的表达可能有助于克服耐药311o综上所述，分子药物靶向治疗，特别是PD-1PDL1抑制剂和目前的一线治疗方案（如吉西他滨+顺祐方案）可能成为胆囊癌新的治疗方式。目前，由于缺乏预测靶向治疗效果的生物学标志物，减弱了这些治疗胆囊癌方案的临床可行性。随着基于分子分型的个体化治疗方法日臻完善，以及不同胆道系统恶性肿瘤之间分子差异的新证据不断出现，未来的靶向治疗联合化疗或免疫治疗联合化疗的治疗方案可能成为改善胆囊癌患者预后的重要手段。
