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1、胶囊剂工艺验证风险评估汇报文献编码：STP/ZL/FX/007/00胶囊剂工艺验证风险评估1概述根据药物生产质量管理规范(2023年修订)第一百三十八条的规定：“企业应当确定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素可以得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当通过风险评估来确定“，而工艺验证的风险评估措施最常用的是国际制药工业协会(ISPE)公布的ISPE基准指南：基于风险评估的药物生产。1.1 工艺验证风险评估目的I通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，由于它们将作为对需要被验证系统的评价基础。1.1.2验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。1.1
2、 .3通过验证后的培训分享已知的风险。1.2 评估小组组员与职责表1评估小组组员与职责表姓名部门职务重要职责规定总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需口勺资源：审核同意系统影响性评估汇报。质量部部长对风险评估过程实行管理；组织实行质量风险管理活动；编制对应的质量风险管理汇报。生产部部长参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作1.3评估根据1.3.1 药物生产质量管理规范（2023年修订）及附
3、录（原料药）；1.3.2 基于风险评估的药物生产（国际制药工业协会（ISPE）公布）；1.3.3 确认与验证风险评估管理规程。2工艺验证风险评估措施2.1 工艺流程图2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图NO减压干燥粉碎过筛YES冷库或净料库2.1 .2胶囊剂生产工艺流程图制粒2.2 确认关键质量属性（CQA）2.2.1工艺验证日勺目的，在于证明一种详细的工艺在以持续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。2.2.2虽然某一属性与患者的安全性或产品口勺有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，不过基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。2.2.3
4、关键质量属性的鉴定关键质量属性的鉴定成果见下表所示。表2关键质量属性评估表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制水纯化水制备纯化水电导率有一定In影响非关键2中药饮片粗碎粗碎粗粉粒度影响提取效果，或根据工艺规定关键/非关键3提取煎煮煎煮液性状产品失效关键4回流回流液性状产品失效关键5渗漉渗漉液性状产品失效关键6水蒸气蒸储蒸镭液性状产品失效关键7减压浓缩浓缩浓缩液/浸膏性状产品失效关键8相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键9收音浓缩液/浸膏微生物程度产品失效关键10水提醉沉（精制）醇沉上清液性状无影响非关键11乙醇回收，浓缩浸膏性状产品失效关键12相对密度产品成分比
5、例错误或无影响关键/非关键13收膏浸膏微生物程度产品失效关键14醇提水沉（精制）水沉上清液性状无影响非关键15浓缩浸膏性状产品失效关键16相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键17收膏浸W微生物限度产品失效关键表2关键质量属化U评估表（刽七前表）序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键18减压干燥浸膏干燥干膏性状产品失效关键19水分对产品质量有一定的影响关键/非关键20卒稀*灭菌粉粉碎过筛细粉粒度影响产品质量关键21干膏粉碎过筛细粉粒度对产品质量有一定的影响关键/非关键22制粒胶囊剂制粒干燥颗粒水分产品失效关键23粒度对产品质量有一定的影响关键/非关键24总混固体制剂总混
6、总混颗粒或药粉颗粒或药粉均匀度产品失效关键25胶囊填充胶囊填充填充胶囊装量差异产品失效关键26崩解时限产品失效关键27铝塑包装铝塑包装铝塑包装产品密封性产品失效关键28外观对产品质量有一定的影响关键/非关键29外包装外包装成品包装质量不影响产品的安全性或有效性非关键2.3确认关键工艺参数2.3.1在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不一样的多种定义的工艺环节。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺环节的成果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率B影响。2.3.2关键工艺参数确实定关键工艺参数的鉴定遵照失效模式与影响分析(FMEA)技术，它包括如下几点：2.3.2.1风险识别：
7、识别也许影响产品质量的风险。2.3.2.2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的也许性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估成果需被量化。2.3.2.3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险原则对已经识别并分析的)风险进行评价，即通过评价风险的严重性、也许性从而确认风险的等级。2.3.2.3.1严重程度(三)：测定风险的潜在后果，对失败也许对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：表3严重程度的5分制严重程度(三)描述得分消灭性此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有消灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险
8、对工艺安全及其反复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有微小影响。2可忽视此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量的影响可忽视。12.3.2.3.2也许性程度（P）：测定风险产生的也许性。为建立统一基线，建立如下等级:表4也许性程度的5分制也许性（P）描述得分常常发生几乎每次都也许发生5很也许发生发生频率为每一年一次4也许发生发生频率为每五年一次3不太也许发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率不大于每十年一次12.3.2.3.4风险指示值计算及风险评估2.3.2.3.4.1风险指示值（RPN）=严重性（三）X也许性（P）2.3.2.3.4.2失效模式与影响
9、分析矩阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性（CQA）则需要进行扩大H勺取样和监测。风险指示值9中等风险此风险规定采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等也许影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。9风险指示值V5低风险此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。风险指示值52.3.3工艺参数(PP)关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析(FMEA)技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。详细成果见
10、表6。表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式也许的影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级1粗碎粗碎粒度筛网目数粉碎机筛网选择不妥粉碎后的物料粒度不符合工艺规定，影响提取效果339中No1、增长自控。2、工艺验证。313可接受2提取煎煮性状溶剂加入量溶剂加入量不准煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受3蒸汽压力蒸汽压力控制不妥有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受4煎煮时间煎煮时间控制不妥有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受5煎煮次数
11、煎煮次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes515可接受6回流性状溶剂加入量溶剂加入量不准回流液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受7回流温度回流温度不符合工艺规定有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受8回流速度回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不佳。4312高Yes414可接受9回流时间回流时间控制不妥有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受10回流次数回流次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes515可接受11蒸蒸阍水汽伊性状蒸汽压力蒸储蒸汽压力控制不妥不能有效蒸储出需用挥发油，产品成分比例错误3412高
12、Yes1、增长自控。2、工艺验证。313可接受12蒸储时间蒸储时间控制不妥搜集的挥发油量存在差异,产品成分比例错误4312高Yes414可接受13挥发油量提取的)挥发油量达不到工艺规定产品成分比例错误4312高Yes414可接受14蒸馀液搜集环境蒸饰液搜集环境不妥搜集的蒸储液发生污染，产品失效4312高Yes414可接受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表1）编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式也许的影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级15减压浓缩浓缩1、性状。2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率减少。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受
