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1、乳腺癌骨转移的治疗方案专家共识乳腺癌是影响女性健康的首要恶性肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据显示：全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位，约占所有转移性乳腺癌患者的60%75%o研究发现激素受体阳性型乳腺癌更易发生骨转移。乳腺癌骨转移在临床上多表现为单发或多发的溶骨性病变，少数患者表现为溶骨成骨混合性病变。骨转移灶破坏骨的生理结构与机械强度，常伴有中重度骨痛，严重者可发展为病理性骨折。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失。
2、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件（ske1.eta1.-re1.atedevents,SREs）的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。骨放射性核素显像（ECT）是骨转移筛查的最常用方法。另外，影像学评估还有X线检查、CT、MR1.PET-CT等；对疑似乳腺癌骨转移患者还应进行病理学及生物化学标志物评估。乳腺癌骨转移的治疗乳腺癌骨转移作为一种终末期全身性恶性疾病，治疗应以全身治疗为主。其中，内分泌治疗、化疗、抗HER-2药物治疗为复发转移性乳腺癌的基本治疗方式，新型靶向治疗如PARP抑制剂、TrOP2靶点的抗体藕联药物、CDK4/6抑制剂、PI3KmT0R通路抑制剂等在特
3、定患者中显示出较好的疗效，免疫治疗如免疫检查点抑制剂PD-1、PD-1.1和CT1.A4在乳腺癌特别是三阴性乳腺癌中显示处一定疗效，双磷酸盐及地舒单抗可用于预防和延缓骨相关事件的发生、发展。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状，手术和放疗是骨转移局部治疗的有效手段。此外，完善的疼痛管理和关怀支持治疗不可或缺，可以明显改善患者的生存质量，治疗流程见图1。乳腺癌骨转移治疗流程治疗方案的选择应充分考虑患者年龄、一般状态、月经状况、原发灶和转移灶的激素受体状态和HER-2状态、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）等因素，并应根据患者症状严重程度、是否有快
4、速控制疾病和（或）症状的需求，制定个体化的综合治疗方案。总的来说，对于激素受体阳性、疾病进展相对缓慢、不合并内脏转移、非内分泌原发耐药患者应优先考虑内分泌治疗；激素受体阴性、术后无病间期短、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应的患者应优先考虑化疗；Her-2阳性乳腺癌患者应合并抗Her-2治疗。乳腺癌骨转移药物及放射治疗疗效评估乳腺癌骨转移患者在接受药物和放射治疗过程中，应根据治疗周期进行治疗疗效评估，以判断治疗的有效性。疗效评价主要从患者症状、实验室检查及影像学检查等多个方面综合进行。一般来说，患者主观骨痛症状的减轻，骨内病变边界清晰化，密度增高，软组织包块体积缩小，肿瘤中心出现液化坏死，ECT
5、或PET-CT提示肿瘤摄取减少等，均可能提示肿瘤治疗有效。1 .内分泌治疗对于激素受体阳性、Her-2阴性、不伴广泛的或症状明显的内脏转移的乳腺癌骨转移患者可优先考虑内分泌治疗。芳香化酶抑制剂+CDK46抑制剂、氟维司群+CDK46抑制剂、单药氟维司群等均为可选方案；近年来，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂等亦有循证证据。内分泌治疗应参考患者在辅助治疗阶段及复发转移后使用内分泌药物的种类、时间和月经状态进行。对于既往内分泌治疗有效（临床有效或持续稳定）的患者，无论是否绝经，仍有可能从后续内分泌治疗中获益，故在疾病进展后可换用其他不同机制的内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌治疗耐
6、药，应换用化疗。2 .化疗对于激素受体阴性、Her-2阳性、伴有广泛的或有症状的内脏转移、疾病发展较快以及激素受体阳性但对内分泌治疗无效的乳腺癌骨转移患者应考虑化疗。推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。联合化疗通常起效快，作用强，有更好的客观缓解率，适合肿瘤生长较快、肿瘤负荷较大或广泛内脏转移的患者，但是常伴有明显的不良反应，可能影响患者的生存质量且生存获益有限。对于肿瘤生长较慢、肿瘤负荷较小、无明显症状，难以耐受联合化疗的患者可考虑单药序贯化疗。单纯骨转移患者一般不采用联合化疗。3 .抗HER-2药物对于乳腺癌骨转移患者，应尽量再次检测骨转移灶的Her-2状态，对Her-2阳性（免
7、疫组织化学强阳性或荧光原位杂交检测显示HER-2基因扩增）的乳腺癌骨转移患者，应以抗He1.2治疗作为基础。对于Her-2阳性且激素受体阳性的转移性乳腺癌患者来说，如可耐受化疗，则应首先考虑抗Her-2治疗联合化疗。抗He1.2治疗一戈方案应首选曲妥珠单抗(trastuzumab)及帕妥珠单抗Cpertuzumab)双联靶向抗Her-2治疗联合紫杉类药物。4 .骨改良药物1)双瞬酸盐(bisphosphonates):是治疗乳腺癌骨转移的有效药物，其有效成分为焦磷酸盐的稳定类似物，能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其SRES0对于乳腺癌骨转移患者，如
8、果其预期生存时间23个月，且血肌肝低于30mg1.,在给予化疗、内分泌治疗及抗Her-2治疗等治疗疾病本身的基础上，应尽早给予双磷酸盐治疗。随机临床试验证实，双磷酸盐的应用可明显降低骨痛、病理性骨折、高钙血症等骨相关事件的发生，改善患者的生存质量。首选推荐哇来瞬酸及伊班麟酸，用于治疗骨转移的中位时间为918个月，每3个月1次的使用可有效预防SREs的发生，持续给药1824个月能够明显降低SREs的发生率。即使在应用双瞬酸盐治疗过程中发生SREs,仍建议继续用药，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。如在用药过程中出现明确与双磷酸盐治疗相关的严重不良反应或临床医生认为继续用药患者不能获益时，应停止
9、使用或换用另一类双磷酸盐药物。需要注意的是，骨痛缓解并不是停药指征。双磷酸盐应用的注意事项：双瞬酸盐可增加患者肾功能负担。虽然大多数均为轻症，但在应用前应综合评估患者肾功能，对于肾功能重度不全患者应减量或延长输注时间。应用双麟酸盐治疗可增加发生低钙血症发生的风险。长期使用患者应关注补充钙剂(12001500mgd)和维生素D(D3400800IUd)o研究发现双瞬酸盐可能导致无菌性下颌骨坏死(ONJ)等副作用，且常与侵入性口腔科操作相关。因此在初始治疗前应该进行口腔检查并且保持良好的口腔卫生状态。在治疗期间尽可能避免进行牙科手术或口腔内有创操作，至少每6个月进行全面的口腔检查，一旦出现ONJ应
10、早期采取积极治疗。2)地舒单抗(CIenOSU1.nab):是一种全人源单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与核因子B受体活化因子配体RANK1.结合，阻止RANK1.与其受体核因子-KB受体活化因子(RANK)结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，抑制骨吸收。研究显示：地舒单抗可以延迟乳腺癌患者SREs发生时间，降低SREs发生次数，效果优于双瞬酸盐。全球多家权威指南美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤学会(EMSO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)均肯定地舒单抗在乳腺癌骨转移中的地位，NCCN等循证医学指南以IA类推荐。对于存在肾功能不全或联合应用铀类等肾毒性药物的患者来说，地舒单抗的优势则更加明
11、显。推荐使用剂量：120mg,每4周皮下注射，由于在治疗过程中容易出现低磷血症和低钙血症，应用地舒单抗前及治疗过程中应监测血浆钙浓度、肌酊、磷、镁水平，对相应电解质予及时补充。同时避免口腔有创操作，预防颌骨坏死的发生。5 .放疗放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。其目的是为了在患者有限的生存期内，预防或减轻因骨转移病灶引起的症状和功能障碍，也可用于姑息手术后快速进展病变的局部控制。同时，随着肿瘤药物发展，对于全身药物控制的患者特别是寡转移患者，局部放疗可以进一步巩固全身效果，延长生存期。骨转移放射治疗的方案需要根据转移灶部位、邻近限量器官、疼痛程度以及是否再次治疗来决定照射总剂量和分次
12、剂量。放射治疗的方法包括体外照射和放射性核素内照射。1)体外照射：是乳腺癌骨转移姑息性放疗的首选方法。局部放疗可迅速有效地缓解骨破坏和软组织病变导致的疼痛，减缓局部疾病进展。随着放疗技术的发展，调强适形放疗(IMRT)和三维适形放疗(3D-CRT)技术的出现，较普通放疗显著提高了放疗效率，同时降低了对周围组织损伤和并发症。而对于脊柱，骨盆等骨转移部位，因为紧邻脊髓、马尾等重要复杂解剖结构，立体定向放疗成为主流治疗技术。2)体外放疗适应证：经疼痛管理和系统治疗仍症状持续的非承重骨的骨转移灶。承重部位有症状骨转移灶的姑息性放疗。已发生或将发生的病理性骨折，无法耐受手术。姑息手术后快速进展的病灶的局
13、部控制。长期生存患者寡转移灶。3）体外放疗常用剂量及分割方法普通放疗：300cGy次，共10次；200cGy次，共20次；400cGy次，共5次;800cGy次，单次照射（适用于非中线骨转移病灶，行动不便急需解决骨痛的患者）。研究显示：不同方案照射的缓解骨疼痛的疗效及耐受性差异无统计学意义，也有研究显示放疗联合双瞬酸盐可提高治疗有效性。单次放疗后再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适用于活动及搬动困难的晚期癌症患者。立体定向放疗：根据肿瘤部位，体积，累及病灶节段等一般给予24Gy/1次，30-36Gy/3次，40Gy/5次等根治剂量。针对姑息治疗的患者，一般给予2530
14、Gy/5次剂量等方式。4）放射性核素内照射：放射性核素治疗对治疗多发骨转移癌具有确切疗效，但应严格掌握适应证。内照射仅考虑选择性应用于全身广泛性骨转移患者缓解骨痛症状，且99Tcm-MDP骨显像证实骨转移病灶处有浓聚的病例。89Sr是乳腺癌骨转移内照射放射治疗中最常用的核素药物，其体内代谢特点与钙相似，能够在病变骨富集且半衰期长于正常骨，具有应用优势。常用剂量为1.48MBqkg2.22MBqkgo临床结果表明，低于1.11MBqAg时缓解疼痛疗效明显减弱，过大剂量不但加重经济负担和不良反应，而且疗效并不随剂量的增加而提高。重复治疗间隔为3个月以上。放射性核素内照射的绝对禁忌证为妊娠或哺乳期患
15、者。同时，由于全身内照射带来的骨髓抑制，血细胞计数减少和肾小球滤过率降低的患者为相对禁忌证。由于骨髓抑制持续时间较长，对于有可能接受化疗的患者应合理计划。6 .手术治疗外科手术治疗能够在最大程度上缓解肿瘤对周围神经血管的压迫症状，减轻癌痛，恢复肢体结构和运动系统功能。虽然对于全身疾病来讲，乳腺癌骨转移的手术往往是姑息性的，但很多情况下，如不对骨转移灶进行适当的外科干预，患者生存质量将受到明显影响。手术治疗的核心在于对具有潜在病理性骨折发生风险病灶的手术时机和手术方式进行有效判断，争取在骨折前、截瘫前进行处理，使患者免受不必要的痛苦。同时恢复骨机械结构和功能，提高生存质量。另一方面，手术可获得骨
16、转移病灶的组织学诊断，便于疾病的进一步综合治疗。1）预后评估：以最终使患者获益为出发点，对拟行手术治疗的乳腺癌骨转移患者在术前进行预后评估，权衡手术利弊，对决定手术时机和手术方式十分重要。对于骨转移癌患者整体预后评估，目前常用的有PathFX系统，改良Katagiri评分等，以及专门针对乳腺癌骨转移患者的预后评价体系等。对于特殊转移部位，如脊柱转移性病灶，常用的有改良TOkI1.haShi评分，TOmita评分等。推荐应用以上评价系统为术前计划提供参考。2）手术相对适应证：对乳腺癌骨转移病灶进行手术计划前应充分考虑以下外科治疗的适应证，制定合理的手术方案。肢体转移灶已发生或将发生病理性骨折。脊柱转移灶已发生或将发生病理性骨折、脊柱不稳定、脊髓神经
