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1、2023中国儿童McCune-AIbright综合征诊疗共识(完整版)摘要McCune-AIbright综合征(MAS)是因GNAS基因体细胞获得功能性变异所致的罕见病，通常以皮肤牛奶咖啡斑、外周性性早熟及骨纤维发育不良三联征为典型特征，但随基因变异发生时间、所涉及的器官和组织范围不同，疾病症状及严重程度可呈现多样化表现。常规的外周血基因检测阳性率较低，诊断主要依靠典型临床表现，临床表型复杂多样者容易误诊、漏诊。MAS尚无根治方法，主要为对症治疗，但治疗方法复杂，治疗药物多为超说明书用药。尽早诊断并及时评估和处理并存疾病，规范及合理用药，多学科协同长期随访和管理，对改善预后提高生存质量至关重要
2、。McCune-AIbright综合征(McCune-AIbrightsyndromezMAS,OMIM#174800)是一组罕见的临床综合征,发病率1/1000000-1/100Oo(HL2,致病机制为编码G蛋白诬基的GNAS基因的体细胞获得功能性变异3oG蛋白受体遍布全身各组织，介导了多种糖蛋白肽类，包括促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone,TSH)、促肾上腺皮质激氯adrenocorticotrophichormoneACTH)J足黄体氯IuteinizinghormonezLH)、卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH生长激
3、素(growthhormone,GH)等，以及神经肽类激素、非神经组织和非内分泌器官细胞功能的调节，因此该基因变异可导致多种内分泌腺体高功能状态及多系统、多器官组织病变，并造成临床表现谱系广泛、诊断困难,治疗方案复杂且药物多属于超说明书用药,诊治具有挑战性4,5JoMAS是全生命周期的疾病，儿童期出现的病变可持续至成年，过渡期则可能面临月经紊乱、性腺功能和生育等问题，GNAS基因变异与某些肿瘤的发生可能有关，因此需长期随诊和多学科协同管理4,6O为提高临床医生对MAS的整体认识，规范临床诊治和管理，现由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华儿科杂志编辑委员会和国家儿童健康与疾病临床医学研
4、究中心组织专家，在参考国内外相关研究进展和诊疗指南基础上,历时1年制订中国儿童MAS诊疗共识。一、MAS的诊断(一)临床表现典型三联征包括外周性性早熟(peripheralprecociouspuberty,PPP皮肤牛奶咖啡斑和骨纤维发育不良(fibrousdysplasiaofbone,FD),但三联征只约占24%70随GNAS基因变异发生时间及在各组织、器官体细胞变异的嵌合程度不同，MAS病变范围和严重程度不同，从仅有皮肤表现到发生危及生命的病变(如新生儿皮质醇增多症)，临床表现多样且存在个体差异4,5,6,701 .皮肤牛奶咖啡斑：较常见，可在出生时或出生后不久即出现。为皮肤的淡棕色色
5、素斑。典型者常见于颈部、臀部，小如钱币状，大至融合成片，甚至占据半个躯干,边缘不规则、呈锯齿状，多位于躯体一侧不越过中线，但部分可超越中线。色素斑的大小、范围与疾病严重程度无关联。近年认为色素斑分布与FD发生位置无相关性4f5,6,7,8o2 .内分泌系统病变:(1)PPP发生年龄从出生后数月龄至67岁不等，女童多见，男女比例约1：991女童约85%发生PPP,是最常见的内分泌系统表现，也常是初诊症状。表现为乳房发育，身高生长加速，并可出现乳晕和小阴唇着色，处女膜水肿，阴道大量白色分泌物，同时B超可发现卵巢囊肿(一侧或双侧PPP可反复发作，半数在4岁之前第1次发作，后续是否、何时会再次发作则难
6、以预测。发作间期乳房消退、卵巢囊肿消失，并可产生撤退性出血。反复发作者除复发性卵巢囊肿外，骨龄显著超前,部分后续可转为中枢性性早熟(centralprecociouspuberty,CPPX男童则以一侧或双侧睾丸增大和(或)睾丸B超检查异常更常见，约占85%,仅10%15%发生PPP,表现为阴茎增大、阴毛生长、座疮等和生长加速、骨龄超前,部分后续同样可继发CPP9x10z1U(2)10%30%患儿发生轻至中度甲状腺功能亢进症并可持续至成年。GNAS基因变异导致夕-脱碘酶活性增加故可表现为T3型甲状腺功能亢进症以下简称甲亢I甲状腺超声异常的检出率为31%54%,为甲状腺混合性囊肿或结节，超声可见
7、双侧弥漫性甲状腺肿大及多发的高或低回声结节，可伴或不伴甲状腺功能异常。少数病例发生甲状腺癌12,13,14o(3)15%20%患儿出现GH分泌过多，其中46%80%合并高泌乳素血症，但影像学检查仅30%65%可检出垂体腺瘤151垂体高功能以男童更常见，文献报道可达80%15z160与成人不同，垂体高功能的患儿很少出现泌乳、肢端肥大症表现，需要通过辅助检查明确诊断。（4）非ACTH依赖性皮质醇增多症是MAS罕见但严重的病变之一，多于1岁内发病，新生儿起病者可以是MAS的首发症状。患儿通常出生时为小于胎龄儿，除生长迟缓、喂养困难外可有库欣面容并出现高血压、高血糖和呼吸系统等症状。1312患儿可自行
8、缓解,但少数患J血状严重需要肾上腺切除。新生J牌的皮质醇增多可影响远期的神经发育，自行缓解的患儿后续可能发生迟发型肾上腺皮质功能低下，故需要长期随诊评估1713 .FD与成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor23,FGF23）介导的低磷血症：GNAS基因变异导致骨祖细胞分化异常，正常骨骼被不规则新生骨和纤维基质替代从而产生FD,可单独出现也可与其他病变并存，在PPP表现的患儿中FD检出率46%98%5z7J9FD临床表现因受累部位和病变程度不同各异，可呈单个病灶、无症状、仅在检查中被意外发现，也可累及全身多处骨骼并导致严重并发症。常见部位为颅面骨和股骨近端，表现为头面
9、部无痛性的包块、头颅不对称或大头畸形、腿痛、跛行、病理性骨折，反复的病理性骨折又可加剧骨骼畸形并导致功能障碍。白页底FD可压迫颅神经致视力和听力受损。脊柱FD可致脊柱侧弯,少数进行性加重并影响心肺功能。FD常在幼儿期（35岁）才出现,后可呈静止状态或逐渐扩展，包括原病灶增大和新病灶出现，某些患儿成年后FD进展停止，但某些患儿（尤其合并GH分泌过多者）FD仍持续加重180骨痛在儿童较少见，一般在青少年期出现并进展至成年。当发生骨折、FD内出血或动脉瘤样骨囊肿时，会出现急性、剧烈疼痛，局部快速肿大、畸形，甚至压迫视神经引起失明。FD有恶性变可能，尤其合并GH分泌过多或有放疗史者骨肉瘤的发生风险增加
10、191FD可产生过量FGF23导致低磷血症并因此加剧骨痛、增加骨折和畸形的风险2004 .其他非内分泌系统病变：婴儿可有肝炎、胆汁淤积症，儿童期可发生胃食管反流21o其他病变包括胃肠息肉、肝炎、肝硬化、肝腺瘤、肝脏局灶性结节增生、肝母细胞瘤、肝细胞癌、胰腺炎及胆道及胰腺肿瘤等22,23o心血管系统症状包括猝死、恶性心律失常、高输出量心力衰竭和主动脉根部扩张等，是导致患儿早期死亡的原因24,25o肌内黏液瘤(也称Mazabraud综合征)为肢体或躯干无痛性包块，多无自觉症状，仅在体检时被偶然发现26L罕有发生骨髓造血功能衰竭27LMAS女性罹患乳腺癌的风险高于普通人群,且发生年龄较早，需要关注2
11、8L(二)辅助检查1.实验室检查：(1)基础雌二醇、睾酮、FSH和LH水平。MAS呈现典型PPP表现,血雌二醇、睾酮增高而基础FSHxLH呈现抑制状态,甚至低于检测低限。但需要注意在发作间期性激素水平可正常。必要时可行促性腺激素释放激素(luteinizinghormone-releasinghormone,LHRH)或促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRHa)激发试验鉴别或判断是否继发CPP,检测肾上腺源雄激素以排除肾上腺疾病。(2)甲状腺功能包括TSH、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素及
12、抗甲状腺抗体。(3)8：OO及O：OO血皮质醇、8:00ACTHx24h尿游离皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验及大剂量地塞米松抑制试验(必要时新生儿期曾经有皮质醇增多症且能自发缓解者，后续可能需要ACTH兴奋试验了解是否有肾上腺皮质功能减退。(4)空腹血GH、血泌乳素和血胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor-1zIGF-1),疑诊GH分泌过多者需行口服葡萄糖抑制生长激素试验了解GH分泌状态。(5)肝功能、肾功能、血常规、血钙、血磷、尿磷、碱性磷酸酶、25-羟维生素D、甲状旁腺素并计算肾小管最大磷酸盐重吸收率(tubularmaximumreabsorptionof
13、phosphate,TmP)/肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR),有条件者可检测FGF23。2.影像学检查：(1)女童盆腔B超可见子宫增大、内膜增厚,一侧或双侧卵巢囊肿(囊性或囊实性1男童睾丸B超可见一侧或双侧睾丸增大，内见多个分散的低或高回声病变或睾丸微石症。甲状腺、肝胆胰脾及心血管彩超视病情需要选择。(2)左手正位X线片可见骨龄超前，临床提示有脊柱侧弯时行脊柱全长正侧位X线片。(3)全身骨扫描或全身磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)可协助了解和评估全身FD病灶分布及负荷情况。头卢页CT可了解颅底FD情况,也可选择低辐
14、射剂量的2D或3DEOSX线影像系统。已经明确只有局部FD病灶,可采用局部X线片。(4)临床疑诊垂体高功能时需行鞍区MRI检查，MAS垂体瘤常呈多灶性。(5)合并非ACTH依赖性皮质醇增多症者肾上腺CT可见一侧或双侧肾上腺大结节样增生。（6）临床疑诊有肝胆道及胰腺病变时可选择肝胆超声、上腹部MRl或磁共振胰胆管成像检查。3.GNAS基因检测：GNAS基因变异的细胞分布和比例状况由发生变异的时期决定，且呈镶嵌式分布，因此外周血进行常规PCR及二代测序的阳性率往往比较低，仅20%30%60报道的GNAS基因变异热点为第8外显子的第201位精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代。采用热点变异位点的二代深度测序
15、技术、实时荧光焦磷酸解激活聚合反应技术以及微滴式数字化PCR等更敏感的检测方法，可以增加检测阳性率。也可采取病变组织进行基因检测，卵巢、骨骼等病变组织基因分析的阳性率可达80%6,29t30,但皮肤病变基因检出率低，有文献指出即使具三联征者也仅有1的患儿可在皮肤组织检测到基因变异7,31,故需要注意避免不必要的活检。（三）诊断、鉴别诊断1 .临床诊断标准：FD和FD以外任何J1项及以上的主要临床表现或无FD但有FD以外任何2项及以上的主要临床表现，可临床诊断4,5,60FD以外的主要临床表现包括：（1）符合MAS的典型皮肤牛奶咖啡斑。（2）女童非GnRH依赖性性早熟，复发性卵巢囊肿。男童非Gn
16、RH依赖性性早熟（睾丸自主产生雄激素）或超声检测到符合MAS的典型睾丸病变表现（可伴或不伴PPP1（3）甲状腺超声提示符合MAS的甲状腺病变表现（参见临床表现），可伴或不伴非自身免疫性甲状腺功能亢进症。（4）GH分泌过多。（5）新生儿非ACTH依赖性皮质醇增多症。2 .基因诊断有FD或典型三联征者临床诊断较明确基因检测并非必需。不典型患J&如只有1项FD以外的临床表现现U常需要进一步基因诊断，但建议只在性腺、骨骼病变性质无法明确，需要手术活检以与肿瘤鉴别；或因卵巢巨大囊肿、卵巢扭转、肝脏占位、垂体腺瘤等需要手术治疗时，取组织作病理诊断同时行GNAS基因检测。3 .鉴别诊断:（1）与其他类型PPP及CPP鉴别：性腺（卵巢或睾丸）和肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症以及外源性性激素摄入等，男童还需要排除家族性男性限性性早熟以及分泌绒毛膜促性腺激素（humanchori
