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1、2023睡眠呼吸障碍年度进展摘要睡眠呼吸障碍领域近一年来取得了显著进展,本文回顾了2022年10月1日至2023年9月30日的研究成果,着重探讨了阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的异质性、诊断和评估方法及个体化治疗等关键问题，这些研究为OSA的临床管理和未来研究方向提供有益信息。睡眠呼吸障碍(sleepdisorderedbreathing,SDB)是一组广泛流行的疾病，其特征是在睡眠期间出现异常的呼吸模式。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)是其最常见的类型,OSA引发的夜间间歇性低氧和睡眠片段化通过多种机制导致全身多系统受损，给全球带来巨大的健康和经济负担。
2、近年来，随着对OSA的疾病异质性、严重程度评估以及个体化精准治疗的日益关注，这一领域不断取得进展。本文拟围绕2022年10月1日至2023年9月30日期间SDB领域的重要研究进展进行综述。一、OSA的异质性OSA具有多样的病理生理机制(内型)和临床特征(表型)，因此在诊断和治疗OSA时需考虑其异质性1oOSA内型特征的识别有助于选择合适的靶向干预治疗2,而表型分析和亚组识别有助于进一步理解OSA临床症状、内型特征和预后之间的关联，为个体化治疗提供信息。1. OSA内型特征：近期的研究集中于使用自动化程序分析多导睡眠监测(polysomnography,PSG)以量化OSA的生理内型特征，如临界
3、闭合压异常、低觉醒阈值、高环路增益和上气道扩张肌反应性。尽管这些方法有望减少传统内型测定方法的临床可及性限制,但PSG内型分析的稳定性和可重复性仍然需要更多研究。Tolbert等3对43例患者进行了连续两晚的PSG内型分析,个体间比较结果支持通过PSG内型对OSA患者进行分组和聚类；然而，纵向对比结果显示，在同一患者连续两晚的重复测量中存在个体内变异性。这表明在从表型识别转向治疗指导的过程中，仍存在一些知识空白有待进一步研究4oStrassberger等5报告了PSG内型分析结果在4周内具有良好的稳定性，并首次定义了最小可检测差异(minimaldetectabledifferences,MD
4、Ds),该值可用于量化非自发性变异的最小变化阈值，为内型特征分类的临床应用提供了重要的参考依据。2. OSA表型分析：OSA的表型分析和亚组识别有助于揭示不同临床表型之间的差异。国内一项研究采用20种临床症状和呼吸事件相关的低氧指标对OSA患者进行聚类分析，从而鉴别出不同的潜在临床表型6o这些不同的表型表现出不同的症状和预后，对于临床管理具有重要意义。另一项研究则通过亚组分析显示，不同的内型特征与临床表型存在关联。例如，高气道塌陷性或高环路增益组与肥胖、困倦以及更严重的夜间低氧血症相关，而低觉醒阈值组则表现出睡眠紊乱和睡眠片段7o此外,OSA合并失眠症(COMISA)作为OSA的常见临床表型,
5、通常具备低觉醒阈值这一内型特征,这提示治疗失眠(增加觉醒阈值)可能对COMISA患者有效8o二、OSA的诊断和评估呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindex,AHI)和氧减指数(oxygendesaturationindex,ODI)等传统频率指标在评估OSA严重程度时未能反映其亚组异质性在预测OSA不良并发症方面存在局限性。因此，近年来，国内外学者积极探索新的标志物，以更准确地界定OSA的严重程度，从而为评估OSA患者的并发症风险和指导个体化治疗提供新的依据。(一)PSG衍生指标PSG作为OSA的诊断金标准，提供了丰富的生理信息和广泛的临床可及性。PSG数据可用于衍生一系列新
6、指标,包括低氧和生物电活动相关指标，有助于更全面地评估OSA。1 .低氧相关指标：低氧负荷(hypoxicburden,HB)能够量化呼吸事件相关的氧减程度和持续时间，并被证明能有效反映OSA患者的通气负荷90该指标与全因死亡率、心血管疾病死亡率、心力衰竭、高血压、慢性肾脏病等风险有关，为临床管理提供重要指导。最近，基于单一血氧信号衍生的低氧负荷指标(OXimetry-derivedhypoxicburden,HBOxi)简化了呼吸事件分析过程，但仍能够提供类似HB的评估效果10O睡眠呼吸受损指数(sleepbreathingimpairmentindexzSBII)则综合考虑呼吸事件的频率和
7、持续时间以及相关的氧饱和度下降，是对OSA更详细的量化11L研究表明,SBII与OSA患者的心血管风险增加6,11,以及COMISA患者的糖尿病患病率12独立相关。此外,平均呼吸事件持续时间较短与全因死亡风险增加3及2型糖尿病患病率14相关，表明平均呼吸事件持续时间可能是诊断OSA合并症的独立指标。2 .脉搏相关指标脉搏波振幅下降(pulsewaveamplitudedropzPWAD)指数定义为每小时脉搏波振幅下降30%的次数,可通过脉搏血氧仪经光电容积描记法(photoplethysmography,PPG)计算获得，被认为能够反映自主神经和血管反应性。在OSA患者中，低PWAD指数与心血
8、管风险较高独立相关，是OSA心血管风险的生物标志物15O此外，脉率升高与OSA患者的呼吸事件相关觉醒独立相关，可能作为觉醒的替代指标16o3 .脑电相关指标:通过睡眠脑电信号记录的阵发性慢波事件(paroxysmalslowwaveevents,PSWE)频率增加17以及非快速动眼2期纺锤波密度减低18与OSA患者的认知功能障碍相关，是评估OSA认知合并症的生物标志物。(二)机器学习模型人工智能的发展为传统OSA诊断和评估提供了补充策略，特别是基于单一血氧通道的分析算法有望推动便携式诊断模式的发展。Levy等19基于单通道脉搏血氧饱和度数据开发了一种深度学习算法(OXiNet),能够稳定地预测
9、OSA患者的呼吸暂停低通气指数。Huttunen等20构建了基于PPG的深度学习模型，无需监测脑电信号即可实现自动化睡眠分期和呼吸事件评分。机器学习技术为实现OSA的准确预测、大规模诊断和持续监控提供了潜在应用前景。(三)新型监测设备新兴的睡眠监测技术，包括可穿戴和非可穿戴设备，可持续记录用户睡眠期间的呼吸、心电信号、下颌肌电等信息，显示出评估OSA的潜在价值21o例如，新型下颌传感器(Sunrise系统)可测量睡眠期间异常的呼吸努力，最新研究显示其预测OSA患者高血压患病率的优势22o虽然这些新设备仍存在一些局限性，如噪声、缺乏脑电监测数据和临床验证，但有望为OSA患者提供长期的纵向监测。三
10、、OSA个体化治疗OSA的机制多样性与目前相对单一的临床治疗方法之间的不匹配问题备受关注。有症状的OSA患者通常接受持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure,CPAP)治疗,或者进行生活方式调整(如减重)，但这些方法缺乏个体化选择策略，且依从性差。近一年来，OSA的个体化治疗研究取得显著进展，尤其是在药物治疗方面取得了积极的结果。(一)药物治疗OSA的亚型研究为OSA治疗提供了潜在的药物干预目标，并已在临床试验阶段取得了多个有潜在治疗效果的候选药物。目前基于OSA内型特性总结的四个关键药物治疗靶点，分别是上气道扩张肌功能、上气道扩张肌反应性、化学敏感性
11、和通气控制，以及觉醒阈值23o1 .上气道扩张肌功能以须舌肌为主的咽部扩张肌在防止睡眠期间气道塌陷方面起关键作用。多项临床试验证明，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如托莫西汀或瑞波西汀）和抗毒蕈碱药物（如奥昔布宁或非索罗定）的联合使用可以协同增加睡眠期间咽部扩张肌活动，从而降低OSA的严重程度24,25o近期一项随机对照研究表明,OSA患者通常对为期4周的托莫西汀和奥昔布宁联合治疗耐受性良好，联合用药组的低氧负荷较基线降低约50%26oSChWeitZer等27一项更大规模的临床试验（n=211）结果表明，托莫西汀联合新型抗毒蕈碱药物Aroxybutynin有效改善了OSA患者的主观疲劳症状和客观严
12、重程度指标。临床研究报告的不良事件主要是口干、失眠和尿潴留，但潜在的药物副作用（如觉醒阈值降低、心血管活动增加）对OSA患者的影响仍需进一步评估。2 .上气道扩张肌反应性:吸气时气道内压力变化通过感觉传入神经刺激上气道扩张肌的反射性激活,有助于维持上气道稳定性。OSman等28通过动物实验证明，经鼻局部应用新型钾离子（TASK）通道拮抗剂（BAY2586116）能够增加咽部机械刺激感受器的敏感性，使得须舌肌的激活阈值降低。临床研究进一步表明局部应用BAY2586116可改善OSA患者的气道塌陷情况28o3 .化学敏感性和通气控制:环路增益用于量化呼吸控制系统负反馈回路的灵敏度，高环路增益可导致
13、低碳酸血症并抑制上气道呼吸驱动力，从而加重0SA。研究表明新型碳酸好酶抑制剂舒睡嗪能够通过降低环路增益来改善OSA严重程度29Jo4 .觉醒阈值:睡眠中觉醒可通过诱发过度通气进一步加重通气控制的不稳定。对于低唤醒阈值的OSA患者,使用镇静催眠药物（如佐匹克隆和曲嘤酮）可以提高觉醒阈值,允许化学呼吸驱动的积累，从而促进通气稳定。研究表明，曲嘤酮和托莫西汀的联合应用不仅显著改善了OSA患者病情的严重程度，同时还有效减小了单独使用托莫西汀治疗引起患者觉醒阈值下降的不良效应30o（二）CPAP治疗CPAP的治疗效果与OSA内型以及患者依从性有关。Cheng等31的研究表明，具备高气道塌陷性、高环路增益
14、的OSA患者在接受CPAP治疗1个月后睡眠结构的改善更加显著。新近荟萃分析指出，坚持CPAP治疗（平均使用时间4小时/天）与OSA患者心脑血管事件风险降低相关,是OSA患者心血管疾病的一、二级预防的关键因素，强调提高患者依从性对于改善临床结局的重要性32o此外，OSA的严重程度、以日间嗜睡为主的症状、患者体重指数变化、早期CPAP治疗的依从性，均可能是影响OSA患者长期坚持CPAP治疗的潜在因素32o因此,为提高CPAP疗效，应优先考虑实施具体、个性化的干预措施增加患者依从性。（三）其他治疗新型眼罩睡眠体位治疗（SleepPositionTherapy,SPT）设备内置体位传感器、鼾声传感器和
15、振动元件，结合血氧监测装置，能够连续记录患者睡眠期间的体位、鼾声强度和氧饱和度，并在超过设定阈值时通过低频振动提示患者改变体位33o研究结果显示,联合使用眼罩SPT和口腔矫治器可显著改善体位性OSA患者的AHI和低氧负荷33oWong等34的前瞻性研究表明，上气道手术能够改善OSA患者的上气道塌陷性，但对其他非解剖内型无显著效果。(H)OSAWS模式开展以患者为中心的诊疗是一种切实可行的个体化疾病管理模式。罗金梅和肖毅35强调了鼓励患者和家属共同参与OSA的治疗决策，从而提高患者依从性的重要作用。此外，基于云加端”平台的远程医疗技术有望优化OSA诊疗的连续性和可及性，为实现对OSA患者的长期有
16、效管理以及构建元宇宙OSA医疗模式奠定基础36Jo四、其他SDB疾病研究进展肥胖低通气综合征(obesityhypoventilationsyndromezOHS)与OSA密切相关，大多数OHS患者合并OSA。与单纯OSA相比，OHS患者通常表现出更为显著的嗜睡、夜间低氧、日间高碳酸血症以及更高的心肺疾病风险37o研究结果表明笄龄较大的女性具有更高的OHS患病风险，即使肥胖程度较轻并且对治疗更为依从，但更易伴有持续性高碳酸血症38,39o然而，目前对OHS的治疗主要集中在体重管理和无创通气(non-invasiveventilation,NIV)40,尚无有效的药物治疗。鉴于瘦素缺乏或瘦素抵抗与OHS的病理机制相关，重组人瘦素衍生物美曲普汀(Metrelep
