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1、2023血液透析患者瘙痒症的发病机制及药物治疗进展摘要慢性肾脏病相关性瘙痒症(chronickidneydisease-associatedprurituszCKD-aP)是血液透析患者常见且难以忍受的并发症，不仅严重影响其生活质量和身心健康，而且增加其远期死亡风险。CKD-aP的发病机制仍不明确，免疫炎症失调、内源性阿片类系统失衡、代谢产物异常蓄积、皮肤干燥症、组胺水平异常、甲状旁腺功能亢进等因素都被证实与其相关。CKD-aP目前缺乏满意、特效的治疗策略,主要包括药物治疗、非药物治疗和透析方式调整。该文主要就CKD-aP的发病机制及药物治疗进展作一综述。关键词肾透析；瘙痒症；药物疗法；发病机
2、制慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)是危害人类健康的重要公共卫生问题，其中部分病例进展至终末期肾病(end-stagekidneydisease,ESKD血液透析(hemodialysis,HD)是治疗ESKD的主要方法之一。HD患者可出现各种并发症,瘙痒症是其常见并发症之一，既往被称为尿毒症性皮肤瘙痒症(uremicpruritus,UPX由于尿毒症严重程度与瘙痒症严重程度存在不一致性，现多使用CKD相关瘙痒症(CKD-associatedpruritus,CKD-aP)的概念10CKD-aP是指继发于肾脏病的瘙痒症,主要表现为局部或全身皮肤不同程度的瘙痒，伴或不
3、伴有皮疹，呈发作性，夜间较白天加重，发作持续时间不等11瘙痒症可影响CKD患者的睡眠、情绪状态、社交功能,并可导致抑郁甚至自杀倾向以及心血管事件发生，严重降低其生活质量，并且CKD-aP也是HD患者病死率的独立预测因素20CKD-aP的发病机制目前尚不明确，且临床实践中治疗效果有限，给ESKD患者和医护人员都造成了较大困扰。本文聚焦HD患者瘙痒症，结合国内外研究，综合阐述CKD-aP的发病机制及药物治疗的进展。一、流行病学在全球范围内，CKD-aP在ESKD患者中均有较高程度的流行，但现有报道显示，在不同国家甚至同一国家不同研究中心所报道的发病率存在较大差异。总体来说zCKD-aP在ESKD患
4、者中发病率为20%90%不薪30一项包括美国、日本等12个国家的大型研究对透析预后与实践模式(DialysisOutcomesandPracticePatternsStudy,DOPPS)进行了分析，结果显示，DOPPS15期中，中度至极重度瘙痒症患病率分别为46%、42%、42%、40%和37%40我国一项荟萃分析研究显示，成年透析患者CKD-aP的患病率为18%98%zCKD-aP平均患病率达55%(95%CI49%61%)50最新DOPPS调查结果显示，在我国接受调查的1239例HD患者中，82%患者存在不同程度的瘙痒症，其中中等程度以上瘙痒症患者比例高达39%,而严重或极重度瘙痒症患者
5、达到19%60值得注意的是，许多CKD患者对瘙痒症的重视程度不够或医疗机构对瘙痒症的诊断存在一定程度的低估，这可能导致部分病例报告缺失40二、发病机制CKD-aP的病理生理机制复杂，被认为由多种机制相互作用所介导，但具体发病机制尚未完全阐明，潜在的发病机制包括免疫炎症失调、内源性阿片类系统失衡、代谢物异常蓄积和皮肤干燥症等。(一)免疫炎症失调CKD可引发全身微炎症状态，HD患者显示出的免疫细胞浸润异常或免疫炎性因子表达上调均提示瘙痒症的发病与诸多免疫炎症失调密切相关。有研究显示，一系列调节免疫或炎症的因素如白细胞升高、低蛋白血症、高铁蛋白血症与中重度瘙痒症有关7o此外，1型辅助性T细胞、C反应
6、蛋白、白细胞介素(interleukinzIL)-6、IL-2等炎症标志物在瘙痒症HD患者中显著升高8-9o近年来发现一系列细胞因子参与瘙痒症的发病机制，包括IL-2、IL-4、IL-13和IL-3110oIL-31是最早发现的与瘙痒症相关的细胞因子，由包括CD4T淋巴细胞、肥大细胞等在内的多种细胞分泌，与感觉神经元上的IL-31受体结合，激活辣椒素受体1和瞬时受体电位A1离子通道,从而引发瘙痒症。IL-31受体在感觉神经元上的表达和分布表明其是介导瘙痒症产生最直接的细胞因子。IL-31还可促进IL-31受体感觉神经纤维的伸长和分支，导致瘙痒症加重。IL-31注射到小鼠皮肤后直接引起瘙痒症，阻
7、断针对IL-31或其受体的抗体可迅速缓解瘙痒症。与IL-31类似，IL-13可直接激活神经元引起瘙痒症，而IL-4通过感觉神经元增加对其他瘙痒症介质的反应性。(二)内源性阿片类系统失衡阿片类系统主要由3个同源的G蛋白耦联受体组成，即-阿片受体(-opioidreceptors,MOR&阿片受体(-opioidreceptors,DOR)和K-阿片受体（K-Opioidreceptors,KOR阿片类化合物通过调控脊髓背角突触后细胞膜上MOR和KoR的相互作用来介导瘙痒症的发生QOR对瘙痒症无调节作用，MOR过度激活和KoR活性抑制均可导致瘙痒症发生11OCKD患者皮肤细胞和免疫细胞的MOR异常
8、激活、KOR水平下降均可导致瘙痒症12o内源性阿片类系统失衡机制是近年来使用MOR拮抗剂或KOR激动剂治疗CKD-aP的重要理论基础多项研究表明MOR拮抗剂或KOR激动剂均可不同程度地缓解HD患者的瘙痒症130（三）代谢产物异常蓄积HD患者常因肾衰竭、透析不充分或其他原因存在毒性代谢产物异常积累,进而诱发皮肤瘙痒症，如高血磷与钙结合形成磷酸钙沉积于皮肤或其他组织中，沉积物进一步刺激局部神经纤维诱发瘙痒症14oHSU等15发现血清铝高的HD患者瘙痒症发病率增加，表明血清铝也是瘙痒症发病的影响因素。研究还发现酸性物质蓄积也与瘙痒症相关16o多项研究显示ESKD患者肾移植后，皮肤问题和瘙痒症发生率降
9、低，进一步提示尿毒症毒素与瘙痒症相关17-180（四）皮肤干燥症皮肤干燥症在ESKD患者中常见，在HD患者中的发生率为50%85%,以分泌腺萎缩和基底层增厚导致局部PH值升高和角质层水合作用减少为特征191CKD-aP患者尤其是HD患者表皮水分含量显著降低。研究显示，HD患者经皮水分流失增加，表明其存在表皮屏障受损19,而HD超滤导致的皮肤脱水进一步加重皮肤干燥。一项针对5658例非透析CKD35期患者的研究显示，严重瘙痒症患者的皮肤干燥发生率更高20o然而，一项针对伊朗167例HD患者的横断面研究发现，瘙痒症和无瘙痒症患者之间的皮肤干燥症患病率无明显差异190（五）其他相关危险因素组胺水平异
10、常、类胰蛋白酶水平异常、甲状旁腺功能亢进、周围神经病变等因素都被证实与HD患者瘙痒症及瘙痒症严重程度相关。继发性甲状旁腺功能亢进是HD患者的常见并发症，研究表明合并甲状旁腺功能亢进患者瘙痒症更为严重,甲状旁腺切除术可缓解瘙痒症状21oCKD-aP患者真皮层肥大细胞数增多，其释放的类胰蛋白酶和组胺是瘙痒症诱发剂。研究表明，CKD-aP患者的类胰蛋白酶、组胺和嗜酸性粒细胞水平呈升高趋势，但抗组胺药治疗CKD-aP效果并不令人满意12,因此组胺是否是CKD-aP的诱因尚存在争议。瘙痒的感觉可能由单独的组胺能和非组胺能途径传递，Papoiu等22的研究表明CKD-aP通过非组胺能瘙痒途径传递。此外，维
11、生素D缺乏、丙型肝炎病毒感染都被证实与CKD-aP严重程度相关23-24IO缺铁性贫血也与HD患者瘙痒症发生相关。一项包括73124例透析患者的研究报道，自我报告瘙痒症最严重的HD患者每个月需要使用的静脉铁剂和促红细胞生成素剂量更多250综上所述，HD患者瘙痒症的发病机制复杂，涉及多方面因素，且在不同研究中存在不一致的结果，可能与其年龄、，性别、种族、饮食习惯等有关，其具体的发病机制还有待深入研究。三、评估瘙痒是一种主观症状，往往难以量化。划痕试验可以量化评估，但在评估瘙痒症严重程度时往往不准确。目前，通常采用患者报告结果来评估瘙痒症26o有多种量表可用于评估瘙痒症程度，包括评估单一症状的单维
12、量表和评估多种症状和症状变化的多维量表。视觉模拟量表(visualanalogscalezVAS)、数字评分量表(numericratingscale,NRS语言评分量表(verbalratingscale,VRS)是一维量表,用于评估瘙痒症的严重程度。VAS使用视觉或图形量表，要求患者选择一个点来描述其症状的严重程度,0表示不痒J0表示瘙痒症最严重。NRS与VAS类似,要求患者选择010分之间的数值，将瘙痒症严重程度分为无(0分1轻度(13分1中度(46分1严重(78分)和非常严重(9分1常用的多维瘙痒症量表有5-D瘙痒症量表和肾脏疾病生活质量短表(KidneyDiseaseQualityo
13、fLife-ShortForm,KDQOL-SF5-D瘙痒症量表评估了瘙痒症程度、持续时间、模式及其对生活质量的影响，而KDQOL-SF主要评价瘙痒症对生活质量的影响。四、治疗进展CKD-aP治疗率低与患者知晓率低、报告不足和医务人员对疾病的认识不足相关。DOPPS5期研究4显示，17%CKD-aP患者未向医务人员报告瘙痒症,69%医师低估了所在透析中心CKD-aP的患病率。总体治疗原则应在确认患者的年龄、既往疾病、使用药物以及慢性瘙痒症的频率和程度后，合理规划进行个体化治疗，并且需要避免所有导致瘙痒症加重的因素，如过敏和刺激性物质、压力、乙醇或辛辣食物。针对HD患者瘙痒症的基本治疗方式主要包
14、括药物治疗、非药物治疗和透析方式改变。(一)药物治疗1 .系统性用药：(1)抗癫痫类药物：加巴喷丁和普瑞巴林是目前CKD-aP治疗认可度较高的药物，作为Y-氨基丁酸相关的抗惊厥药，通过作用于电压依赖性钙离子通道改变对瘙痒症产生的至关重要的神经冲动。加巴喷丁主要通过肾脏清除，HD也可清除药物。与肾功能正常患者相比，加巴喷丁在HD患者的半衰期明显延长，因此在HD患者中使用加巴喷丁需降低剂量延长用药间隔，推荐剂量为透析后200300mg。2004年,Gunal等27进行的首项关于加巴喷丁用于CKD-aP的安慰剂对照临床试验显示,透析治疗后口月勖口巴喷丁(300mg,每周3次)可有效控制瘙痒症，其中部
15、分患者的瘙痒症可完全缓解。本课题组在2010年进行的小规模随机对照试验研究显示，相比口服氯雷他定,透析后口服加巴喷丁12周可使HD患者瘙痒症及睡眠明显改蒿28o服用加巴喷丁患者中,36%9/25)出现嗜睡，但症状均在1周内减轻或消失28o鉴于加巴喷丁常见的不良反应，建议在抗组胺药和/或局部润肤剂无效的情况下，在透析后尽可能使用低的起始口服剂量，如100mg开始使用。对于加巴喷丁不耐受的患者，可使用普瑞巴林。Rayner等29的一项观察性研究对加巴喷丁不能耐受的CKD-aP患者改用普瑞巴林，在未接受透析和接受透析患者中均可达到显著缓解瘙痒症的效果。(2)阿片类受体激动剂/拮抗剂：大量试验和临床观
16、察研究证实了阿片受体在慢性瘙痒症和HD患者瘙痒症中的作用。近期一项多中心随机对照研究30显示，MOR拮抗剂及KOR激动剂纳布啡(nalbuphine)120mg可显著缓解HD患者的中重度瘙痒症。然而,早期关于MOR拮抗齐IJ纳曲酮(naltrexone)在CKD-aP中进行的对照研究显示出不一致的结果。1996年发表于柳叶刀杂志的研究表明纳曲酮短期内可显著缓解透析患者严重难治的瘙痒症31,而2000年及2004年的2项研究却显示纳曲酮对CKD-aP患者的瘙痒症无明显改善作用32o值得注意的是，近期一项研究对透析患者皮肤中MOR及KOR的表达情况进行了分析，结果表明，无瘙痒症的透析患者KOR的表达显著低于合并瘙痒症的透析患者，且KOR的表达情况与瘙痒症程度呈负相关。然而，MOR在两组患者的
