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1、2024滋养细胞线粒体氧化应激损伤与子痫前期子痫前期是妊娠期特有疾病,基本病理生理变化是全身小血管痉挛,全身各脏器灌流量减少,严重影响孕产妇和围产儿健康。但其病因仍不甚明了,目前有关氧化应激在子痫前期发病中的作用日益受到关注口。氧化应激是指机体内氧化和抗氧化之间的不平衡状态即过氧化状态,与活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)自由基如02-、OH-、H2O2等产生增多有关,ROS自由基性质极为活跃,对脂质、核酸及蛋白质都可以产生损伤。近年研究发现,ROS自由基可氧化应激损伤滋养细胞线粒体,促进子痫前期的发生。现就滋养细胞线粒体氧化应激损伤与子痫前期发病的关系综述如下。一
2、、滋养细胞线粒体氧化应激损伤滋养细胞在受精后第4天出现,位于胚泡外层，不能发育成胚体,只能发育成胚外结构。正常情况下,妊娠1012周滋养细胞迁移浸润至蜕膜与肌层交界处的螺旋动脉,破坏血管中肌纤维及弹力纤维，将狭窄的弹性血管变为低阻、无弹性血管;至妊娠16-18周血管内滋养细胞逆行性浸润,进一步扩展至子宫肌层的螺旋动脉,使血管丧失肌弹性纤维,成为无收缩力的纤维素,此过程依赖于滋养细胞线粒体的供能。子痫前期患者滋养细胞形态与正常妊娠妇女有明显差别,前者滋养细胞分化浸润受阻,表现为螺旋小动脉重塑数量明显减少,重塑深度降低,可能与滋养细胞线粒体受损有关2。氧化应激是指机体内氧化和抗氧化之间的不平衡状态
3、,与ROS自由基产生增多有关。滋养细胞线粒体是滋养细胞内的主要耗氧部位,在氧化呼吸电子传递释放能量的同时可发生电子泄漏。滋养细胞缺血缺氧时,线粒体氧化呼吸的酶由氧化态转变为还原态,还原当量积聚,当氧气再次进入组织时,积聚的还原当量也可释放电子。滋养细胞线粒体释放的电子与线粒体中的02反应生成ROS自由基02-,02-通过与02结合生成其他ROS自由基,如H2O2等。低浓度的ROS自由基可以作为生物体的第二信使,且具有合成前列腺素、杀菌、吞噬等作用。但过多的ROS自由基是有害的J性质极为活跃的RoS自由基对滋养细胞线粒体膜、线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)及线粒体酶均
4、可产生氧化应激损伤,诱导滋养细胞凋亡增加,引起滋养细胞能量供应受限,导致胚泡及胎盘功能障碍，参与疾病的发生与发展。1.滋养细胞线粒体膜的氧化应激损伤:滋养细胞线粒体膜是由特定比例不同种类的不饱和脂肪酸组成的脂质,含有内外双膜,外膜含多种转运蛋白,形成跨越质脂双层的较大且通透性较好的水相通道;内膜有高度选择通透性,其上有5个不同的蛋白质复合体,组成电子传递链。线粒体内外膜间存在通透转运孔,可允许相对分子质量1500的分子通过,维持线粒体内外离子平衡。线粒体的电子传递总是和三磷酸腺苗(adenOSinetriphosphate,ATP)的形成相偶联，二磷酸腺苗(adenosinediphospha
5、te,ADP)缺乏时,因为缺乏磷酸受体而不发生磷酸化作用,同时受能量偶联的呼吸作用也受到抑制,ATP生成减少,电子传递受阻,分子氧的消耗减少,线粒体内积聚高浓度的分子氧,导致线粒体ROS自由基释放增加,ROS自由基与线粒体膜的脂肪酸发生反应导致脂质过氧化。ROS自由基释放部位靠近线粒体内膜,大分子抗氧化物质不能通过线粒体内膜,在ROS自由基产生过多时内膜也会受到损伤。线粒体膜发生过氧化作用,使线粒体膜结构受到破坏,膜的通透性增加,从而影响跨越线粒体膜的质子梯度,导致线粒体膜电位下降,线粒体合成ATP的功能障碍。线粒体受损又可导致ROS自由基产生增多,过多的ROS自由基不能被及时清除,又可引起线
6、粒体膜的结构蛋白和脂质过氧化,损伤线粒体膜,从而形成恶性循环。2.滋养细胞mtDNA的氧化应激损伤:线粒体内基质处含有具备自主复制能力的细胞核外遗传物质mtDNA,其含量占整个细胞DNA的0.5%o与细胞核DNA不同,mtDNA为裸DNA,表面缺乏组蛋白的缠绕保护,其内不存在非编码区且缺乏各种修复酶。滋养细胞线粒体的主要成分是蛋白质，约占65%70%,其他成分还有DNA和完整的遗传系统以及多种辅酶,这些成分决定了线粒体较为脆弱,极易受到损伤。ROS自由基损伤mtDNA,使其编码的线粒体氧化磷酸化酶的功能发生缺陷,ATP生成障碍滋养细胞功能受到影响。3.滋养细胞线粒体酶的氧化应激损伤:位于线粒体
7、内膜上的各种呼吸酶是线粒体呼吸链氧化磷酸化系统的组成部分,在滋养细胞能量供应中具有重要作用。呼吸链的各种酶除因氧化损伤后突变的mtDNA发生错误编码外,也可直接受到ROS自由基的损伤。在氧化损伤和氧化磷酸化之间可能存在一个循环机制,由于氧化磷酸化产生ROS自由基，这些ROS自由基可能对mtDNA、蛋白质和膜脂质造成损伤,这些损伤反过来又会影响氧化磷酸化,并产生更多的ROS自由基,从而产生更严重的氧化损伤,进一步导致ATP生成减少。4.滋养细胞线粒体氧化应激损伤诱导凋亡:线粒体在调节细胞凋亡过程中发挥重要作用4。线粒体是细胞重要的钙库,其膜上富含Ca2-K-ATP酶,该酶可将Ca2从细胞浆泵入并
8、储存至线粒体内,维持细胞浆中Ca2浓度。当ROS自由基大量积聚时,滋养细胞线粒体膜受到损伤,Ca2+-K+-ATP酶失活,细胞浆Ca2+浓度升高,可促使通透转运孔开放5。ROS自由基也可直接损伤通透转运孔,导致线粒体跨膜电位下降或消失,线粒体肿胀、外膜破裂,线粒体内大量细胞色素C释放入细胞浆。细胞色素C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤6。此外,细胞浆中高浓度Ca2可激活Ca2+依赖的内源性核酸内切酶,直接引起染色质浓集、DNA断裂和细胞凋亡7。二、滋养细胞线粒体氧化应激损伤与子痫前期的发生1.滋养细胞线粒体膜氧化应激损伤与子痫前期:线粒体膜作为线粒体的第一道防御屏障通常最先受到ROS自由基的损
9、伤。研究发现,与正常孕妇相比,子痫前期患者胎盘中的脂质过氧化物明显增加,且在线粒体中的积聚明显多于细胞浆,而滋养细胞是胎盘组织的主要细胞类型,因此认为滋养细胞线粒体膜在子痫前期时受到损伤8。线粒体膜损伤时膜内外离子梯度破坏,导致线粒体膜电位下降。有研究体外模拟胎盘氧浓度过高(20%)、氧浓度正常(6%)及氧浓度不足(1%)条件时,培养正常足月孕妇的胎盘绒毛组织,另取培养的存活的绒毛组织的培养液培养子宫微血管内皮细胞,发现氧浓度不足的培养液培养的内皮细胞线粒体膜电位下降,认为缺氧情况下胎盘绒毛可以释放某种物质促使线粒体膜氧化损伤,导致线粒体膜电位下降9。此外,子痫前期高危孕妇妊娠早期即存在胚泡植
10、入异常及胎盘形成障碍,可能是由于滋养细胞线粒体受到损伤而影响滋养细胞在胚泡植入与胎盘形成中的作用。因此推测,滋养细胞线粒体膜氧化损伤是胎盘缺血缺氧参与子痫前期发病的一个中间环节,且在妊娠早期就开始发挥作用口0o2.滋养细胞mtDNA氧化应激损伤与子痫前期:当线粒体膜氧化应激损伤时,mtDNA也易受到损伤。研究发现,子痫前期患者胎盘中8-羟基脱氧鸟昔升高。8-羟基脱氧鸟苗是ROS氧化损伤DNA后形成的产物,mtDNA的特殊生物学特性决定了其较细胞核DNA更易受到损伤。子痫前期患者胎盘中的8-羟基脱氧鸟苜可能大部分来自滋养细胞的mtDNA11o研究发现,胎儿生长受限合并子痫前期行剖宫产术的患者胎盘
11、母体面mtDNA浓度较正常妊娠剖宫产者显著升高,且与胎儿体重呈负相关,推测子痫前期孕妇mtDNA可能受到损伤12。3.滋养细胞线粒体酶的氧化应激损伤与子痫前期:mtDNA氧化应激损伤后可以编码产生异常的线粒体酶,而线粒体酶本身也极易受ROS自由基的损伤,线粒体酶组成的5种蛋白质复合体参与线粒体的氧化磷酸化,其中复合体1(还原型辅酶II-细胞色素C还原酶)对竣基自由基和02-特别敏感,复合体IV（细胞色素C氧化酶）对过氧化物敏感。研究发现,重度子痫前期患者胎盘中复合体IV及催化氧化磷酸化的ATP酶活性显著下降,故认为呼吸链中部分酶活性下降是子痫前期的病因之一口引。子痫前期患者胎盘线粒体复合体I和
12、复合体U（琥珀酸盐-细胞色素C还原酶）活性较正常孕妇减少了30%,复合体IV活性也显著降低口4。胎盘线粒体呼吸链各种酶活性下降影响能量供应，滋养细胞功能减退,易发生血管重塑障碍,从而诱发子痫前期。4.线粒体氧化应激损伤诱导滋养细胞凋亡与子痫前期:滋养细胞线粒体氧化应激损伤后期可引起滋养细胞凋亡与坏死,而实际上滋养细胞线粒体氧化应激损伤早期,线粒体内外膜间的通透转运孔破坏后即可通过各种机制诱导滋养细胞凋亡增加。滋养细胞线粒体通透转运孔被破坏后,细胞浆内Ca导2+积聚,激活核酸内切酶,降解细胞核DNA,诱细胞凋亡。研究发现,子痫前期患者胎盘合体滋养细胞的钙稳态性和转运能力与正常孕妇相比均较差15。
13、线粒体通透转运孔损伤后,不仅膜通道开放增加,细胞色素C释放至细胞浆,还可引起线粒体途径的凋亡诱导因子Bad的活化16,活化的Bad与线粒体上的促凋亡因子BaX结合诱导细胞凋亡,而Bax也更易在线粒体膜上打孔,细胞色素C释放增加,细胞凋亡进一步增加。子痫前期孕妇胎盘存在缺血缺氧,而缺血缺氧也可能是人类胎盘凋亡的潜在诱导因素17o胡蓉等18将原代妊娠早期细胞滋养细胞缺氧培养24h,发现滋养细胞凋亡率增加，并伴有Bcl-2蛋白表达减少和Bax蛋白表达增加，认为子痫前期孕妇胎盘滋养细胞凋亡增加。5.滋养细胞线粒体氧化应激损伤与早发型子痫前期:早发型子痫前期患者胎盘中8-异前列烷浓度较正常妊娠者明显升高
14、,而晚发型子痫前期患者与正常妊娠者差异无统计学意义提示氧化应激损伤可能与早发型子痫前期相关性更强19o早发型子痫前期发病时间早,进展快,较早发生多脏器功能受损。晚发型子痫前期与母体遗传、免疫及妊娠合并症等因素关系密切,而早发型子痫前期更倾向于是一种胎盘疾病20。子痫前期的病理改变发生在妊娠早期,妊娠早期胚胎在促进器官发生、胎盘细胞增殖及血管形成的低氧环境中生长,妊娠中晚期为满足胎儿生长却需要高氧环境21胎盘在氧浓度由低向高转变时比单纯的持续慢性缺氧更易诱导产生氧化应激。因此,妊娠中期胎盘更容易发生氧化应激损伤,所以胎盘线粒体氧化应激与早发型子痫前期的相关性较晚发型子痫前期更显著22。三、抗滋养
15、细胞线粒体氧化应激损伤与子痫前期的防治子痫前期存在氧化应激,寻找能准确检测和评估子痫前期患者氧化应激水平的标志物有助于防治子痫前期。血浆中脂质过氧化终产物8-异前列腺素作为子痫前期氧化应激的标志物敏感性高,特异性强23。有研究通过组织化学染色方法定性检测子痫前期患者胎盘氧化应激水平,定量分析血清H2O2水平及中性粒细胞胞内ROS水平,实现了子痫前期患者氧化应激损伤水平的定性和定量联合检测24,为子痫前期早期诊断和防治提供了线索。但是,目前仍缺乏检测和评估子痫前期患者氧化应激水平敏感性及特异性均高的指标。滋养细胞线粒体产生大量ROS自由基,ROS自由基损伤滋养细胞线粒体,引起线粒体氧化应激损伤,
16、氧化应激损伤进一步引起RoS自由基的释放,促进子痫前期发生。因此,如何加强抗氧化防御体系和减少ROS自由基,以打破氧化应激与滋养细胞线粒体损伤循环,阻断自由基对线粒体的攻击,愈来愈受关注。抗氧化剂有内源性合成的,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶;有从食物中摄取的,如维生素A、C和Eo人体血浆中的抗氧化剂主要有转铁蛋白、乳铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、白蛋白、尿酸及球蛋白,它们偶合金属离子抑制细胞产生ROS自由基。目前发现,人体中抗线粒体氧化应激损伤的物质主要有辅酶Q10、褪黑素及烟酸。辅酶QIO是一种脂溶性的抗氧化剂,具有稳定线粒体功能的作用。随机双盲对照试验发现,存在子痫前期高危因素的孕妇自妊娠20周起每天服用20Omg辅酶Qlo至分娩,最终发生子痫前期的概率显著低于服用安慰剂的对照组25。褪黑素由色氨酸转化而成,除大脑松果体分泌外,肠道嗜铭细胞、视网膜、副泪腺、唾液腺及红细胞也可分泌。褪黑素是子
