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1、第二章创面愈合的根本理论一、创面修复的概念创而是机体正常皮肤组织在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温，以及机体内在因素如局部血液供给障碍等作用下所发生的皮肤损害，常伴有皮肤完整性的破坏以及一定量正常组织的丧失，同时皮肤的正常功能受损.根据创面的愈合时间,分为急性创面和慢性创面.有关急性/慢性创面的定义尚未有统一的标准.一般认为急性创面指自创面形成2个星期内的所有创面.之后，由于某些不利的影响因素如感染、异物等导致创而愈合过程受阻,愈合过程局部或完全停止,使创面愈合时间超过2个星期,这时的创面称为慢性创面.由此可见，所有慢性创面都是由急性创面开展而来.常见的急性创面有：手术切
2、口(SUrgiCaIincision)、皮肤擦伤(abrasion),烧伤(burn)供皮区(donorsite),常见的慢性创面有：压疮(pressuresore)下肢血管性(动脉性/静脉性)溃疡(Iegu1.cer)糖尿病足(diabeticfoot)以及其他难愈合创面.创面一旦形成,机体就会迅速做出反响后动愈合过程进行修复.然而不同的创面具有不同的特点,其愈合过程也有差异,这就导致了创面愈合的不同方式.根据创面损伤的深度,可将创面分为三种：I类创面一一表皮性损伤,损伤仅限于皮肤的表皮层,表现为表皮剥脱.当创面较小时,其愈合是通过基内幕胞的分裂、增生和分化后向上移行而实现的；如创面较大,那
3、么愈合是从创周健存的基底细胞开始分裂、增殖来启动愈合过程的.通常于伤后24日即可完全恢复其原有的结构和功能,故这类创面的愈合也相应地简单.H类创面一一真皮性损伤,损伤较深,达真皮层甚至皮下组织.ni类创面一一全层性损伤,损伤深达筋膜、肌腱或肌层,常伴随着血管、神经甚至骨骼的断裂.二、创面治疗的过去和现在人类社会的开展史是一部长期与自然环境做艰苦斗争的历史,在各种生活、生产实践中，人们随时有可能发生创伤.有创伤就必定伴有创面及创面的修复,于是，创面发生和创面修复这两个过程就始终伴随着人类社会的开展.创面的开展史甚至可以追溯到从灵长类经漫长的演化逐渐进入人类文明早期,再经历古代、中世纪和文艺复兴时
4、期,直到近现代.公元前3000年,埃及人用蜜、油脂和葡萄酒加巫术治疗创面.公元前460370年希波克拉底提出了伤口初期与延期缝合的原那么、化脓伤口引流的概念.约公元1、2世纪,蔡利妍首先对出血提出了血管结扎术,并在创伤治疗中用铝质引流管进行引流；同时期的解剖学先驱盖伦对伤口的熟悉却存在错误的观点,他认为伤口只有经过化脓才能愈合,于是致力于寻找和采用致伤口化脓的药物和方法来治疗创面.随着罗马帝国的衰亡,到了中世纪,在宗教势力的影响下,创面愈合理论和治疗的创新都停滞不前.文艺复兴后解剖学的开展促进了人们对生理学的研究.而17世纪的生理学，18世纪的病理解剖学，19世纪的细胞学、细菌学等根底研究对当
5、时创伤外科的临床治疗起到了不可估量的影响.特别是荷兰人安东尼列文虎克(16321723)制成了世界上最早的可放大近300倍的金属显微镜,将人类对生物的研究由宏观带入了微观领域.20世纪的第三次科技革命使现代科技的开展出现了两种趋势:一方面学科越来越多，分工越来越细,研究越来越深入；另一方面,学科之间的联系越来越密切，相互渗透的程度越来越深,科学研究朝着综合性方向开展.这在医学及创面修复的开展方面也不例外.在这个时期,一些关于创面修复的传统观念被打破.人们对创面的熟悉有了进一步的开展如：熟悉到清创后伤口要对齐靠拢、肉芽生长和植皮对伤口愈合的作用、创面的湿润环境更加有利于创面的愈合；灭菌术和无菌术
6、以及各类消毒剂诞生；从组织学上熟悉到创面愈合是一个自然的生理过程.1986年,随着斯坦利科恩和丽塔莱维蒙塔尔奇尼因研究生长因子而获得诺贝尔生理学或医学奖,组织修复的研究进入到分子和基因水平,相关的研究发现,组织损伤、修复与再生的整个过程都是由多种生长因子参与和调控的,生长因子不仅参与了创面的炎症反响,而且还在肉芽组织形成、血管生长、再上皮化和组织重塑中发挥重要的作用.三、创面愈合的根本概念创面愈合是一个复杂而有序的生物学过程,是机体通过再生、修复等手段修补各种损伤造成的组织缺失，以恢复机体组织结构和功能完整性的过程,顺利完成愈合过程的根底是多种愈合相关的细胞生物学功能的正常发挥,其有赖于细胞、
7、细胞外基质以及包括生长因子和细胞因子在内的可溶性介质之间复杂的相互作用,细胞、细胞外基质、生物活性介质间复杂的网络调控方式使愈合过程在时间和空间上具有高度有序、精细调控的特点.除了烧伤、创伤等急性创面,各种原因导致的慢性创面F1.益多见.糖尿病、下肢静脉曲张导致的慢性难愈合创面,长期卧床者的压疮以及肿瘤放化疗造成的难愈合创面等,均为创面修复中的新问题.与急性创面不同,在机体疾病和病理改变基础上引起的皮肤组织完整性破坏,或由急性损伤演变成的慢性难愈合创面,其根底病理因素可对多个愈合环节、多种愈合相关细胞的生物学行为产生影响,表现为细胞功能发挥的缺乏和过度、生物学反响启动的延迟和消退的迟滞、各愈合
8、因素间相互作用的紊乱等,使愈合失去在时间和空间上的有序调控特性,导致创面难愈合或不愈合.随着细胞生物学、分子生物学、生物工程技术的不断开展和新的实验手段的开发,对创面愈合机制的熟悉也在不断深化,研究方向也从单一细胞、单个因子、细胞外基质的结构和功能的根底上，向多个细胞、多种因子和细胞外基质之间复杂的相互作用拓展,计算机技术、生物信息技术的开展,使人们全面了解愈合的网络调控特性成为可能.了解创而愈合机制,有助于我们更为合理、有效地处理各种急、慢性创面.将创面愈合机制的研究成果向临床转化,开发有效的创面愈合调控药物或方法,也必将为改善创面的修复效果提供更科学的手段.随着创面处理技术的进步和组织工程
9、技术的开展,创面修复将逐步步入再生医学的时代.创而愈合的过程表现为机体调控下的高度有序性、完整性和网络性.创面愈合的过程包括炎症反响、细胞增殖、组织重塑三个阶段,也有学者认为在炎症反响期前还有一个出凝血期.愈合过程涉及多种细胞细胞因子和细胞外基质等成分.整个愈合的阶段相互重叠,逐渐过渡,并无严格的时间转换节点.早期阶段通常启动、介导并促进后一阶段生物学事件的发生,而后一阶段也常常对前一阶段发挥正性或负性的调控作用.创面愈合是一个完整、连续、动态的过程.根据愈合的进程对其进行人为的分期,有助于对愈合的生理、病理特点的归纳总结和全面熟悉,并通过有针对性的干预举措,到达调控愈合过程的目的.无论创面愈
10、合的哪个阶段,都离不开细胞、细胞因子和细胞外基质这三种成分的积极参与和相互的协调.它们通过相互作用构成了复杂的网络调控关系.四、创面修复的三个阶段（一）炎症反响期一旦组织损伤，愈合的程序即启动,创面愈合的第一阶段为局部炎症反响，由多种炎症介质介导炎症细胞和炎症介质引起的炎症反响不仅为去除坏死组织和异物所必须,而且同时启动和调控创面修复.此期在生理条件下为310B.炎症反响期几乎与凝血阶段同时发生,可分为以中性粒细胞招募为特点的早期阶段和以单核细胞浸润，向巨噬细胞转化为特点的晚期阶段.中性粒细胞是最早进入创面的细胞,但为时短暂,伤后2日内创面组织中以中性粒细胞为主.中性粒细胞首先要游出血管,随之
11、可被炎症介质、活化的补体片段、血小板活性代谢产物、细菌及其降解产物等多种成分活化,包括I1.-1、TNF-a、IFN-BC5a、PF4、血小板活化因子、1.TB41.PS等.活化的中性粒细胞外表B2整合素家族成员CDIICD18.1.选择素等黏附分子表达上调,通过与同时被上述炎症介质活化的血管内皮细胞表面的细胞间黏附分子（CAM）、E-选择素、P-选择素等黏附分子结合,在血管内皮细胞外表滚动、聚集、黏附,进而跨膜迁移,在损伤部位I1.-8、巨噬细胞炎症蛋白（M1.P-2）等趋化因子的作用下迁移至损伤区域.游出血管的中性粒细胞主要的作用为吞噬和降解创面细菌和创面坏死组织,准备适宜的再上皮化和肉芽
12、组织形成的“创面床.这一功能的发挥,有赖于中性粒细胞本身的结构特点.中性粒细胞含有初级颗粒、次级颗粒和三级颗粒三种颗粒成分.初级颗粒,又名嗜苯胺蓝颗粒,含有能消化多种生物活性物质的酶,包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、溶菌酶和磷脂酶A2,可降解细菌的细胞壁和细胞膜.次级颗粒除含溶菌酶和磷脂酶A2外,还包括阳性蛋白、乳铁蛋白及抗W型胶原的胶原酶.三级颗粒含组织蛋白酶、基质金属蛋白酶,后者可降解、变性胶原并消化、破坏基底膜成分.通过细胞膜外表Fc受体、补体受体，中性粒细胞可吸附、内吞经补体和免疫球蛋白调理的细菌,形成吞噬体.经蛋白激酶途径在胞内Ca2信号参与下，引起多种胞内颗粒的释放,释出的酶类直接杀
13、伤细菌.除了吞噬杀菌，中性粒细胞的氧杀菌机制在其杀灭外来致病微生物、去除损伤变性的细胞和组织中也发挥重要作用.此外，中性粒细胞也可合成分泌包括纤溶酶原激活物、I1.-1、I1.-6、I1.-8、TNF-a前列腺素、白三烯在内的炎症介质，趋化中性粒细胞和巨噬细胞,放大炎症反响，其间中性粒细胞也参与对巨噬细胞表型转化的调控.中性粒细胞还可通过集落刺激因子(CSF)、PDGF和TGF-B等生长因子的分泌参与组织修复过程.中性粒细胞在创面出现与消退的时间与烧伤的深度有关:大鼠深H度烫伤后1日，创面中性粒细胞数量明显增多并达顶峰,伤后3日开始逐渐减少；大鼠深H度烫伤后30in,中性粒细胞已出现CD11/
14、CD18表达的顶峰,伤后4h,创面已见中性粒细胞浸润,伤后2448h内创面大量中性粒细胞浸润.限制中性粒细胞在创面出现和消退的机制虽未完全清楚,但可能与组织损伤的严重程度、创面其他炎症细胞生物学功能的发挥、创面感染等多种因素相关.中性粒细胞不直接参与组织修复,仅在愈合的早期阶段,作为最早进入创面的炎症细胞,吞噬、溶解入侵的病原微生物，同时消除创面变性、坏死的自身组织，为组织修复和创面愈合奠定根底.中性粒细胞分泌的多种炎症介质，参与对后续炎症细胞和炎症反响的调控.中性粒细胞的适度活化和功能的适度发挥,是创而如期愈合的根底，但作为机体的一种非特异性免疫细胞，中性粒细胞“敌我不分式的防卫机制，也不可
15、预防地造成正常组织的损害，中性粒细胞介导的损伤可引起烧伤后组织的进行性损害,使创面加深,修复方式改变.严重烧伤后中性粒细胞大量激活、过度活化,使远离创面的器官亦可发生中性粒细胞广泛浸润,这与烧伤后ARDS、MODS等并发症的发生密切相关.组织器官损伤加重,全身情况恶化,将导致创面愈合延迟甚至难愈合.除非创面感染因素持续存在,创面中性粒细胞一般在伤后1-3日逐渐坏死或凋亡,凋亡的中性粒细胞被在此时逐渐出现的巨噬细胞吞噬,而巨噬细胞那么在创面中持续存在直至愈合完成.巨噬细胞是创面愈合过程中最主要的炎症细胞,没有巨噬细胞的参与,创面愈合无法完成.巨噬细胞源于骨髓单核细胞，以单核细胞的形式存在于循环血
16、流中，可被多种生长因子、细菌产物、促炎因子和趋化因子趋化,在其外表整合素aB和血管细胞黏附分子T(VCAM-I)介导下穿过血管壁迁移至创面,并在此过程中逐渐完成其从单核细胞到巨噬细胞不同亚型的表型转化,发挥不同的生物学作用.巨噬细胞的生物学功能主要为吞噬杀菌和参与组织修复.在无中性粒细胞或中性粒细胞功能不良的创面愈合过程中，中性粒细胞消除外来致病微生物和创面坏死组织的作用可被巨噬细胞替代.巨噬细胞的吞噬作用包括吸附、内吞和消化、破坏三个步骤.吞入异物颗粒后，巨噬细胞内吞噬体和溶酶体破裂,释放出酸性磷酸酶、溶菌酶等酶类；巨噬细胞内的一氧化氮合酶（NOS）,可催化1.-精氨酸产生活性氮氧代谢产物,与这些酶一起破坏吞人的致病微生物和坏死组织细胞.巨噬细胞对中性粒细胞的吞噬是机体限制过度炎症反响的主要手段,IFN-y、I1.-IB、TNF-a、GM-CSF等炎症介质可促进巨噬细胞对中性粒细胞的吞噬,促进炎症消退.巨噬细胞通过分泌细胞因子、生长因子和蛋白酶
