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1、骨伤科肿瘤相关性骨软化症病例分析专题报告肿瘤相关性骨软化症（TlO）是临床上一种罕见的副瘤综合征，主要由于磷酸盐尿性间叶肿瘤（PMT）分泌的成纤维生长因子-23（FGF-23）导致肾磷排出显著增加，进而引起血磷降低，骨矿化不全。TlO患者临床表现以不明原因的进行性骨痛、肌无力、病理性骨折、活动障碍、身材短缩为主，实验室检查可有FGF-23升高、血磷降低、高尿磷及血清碱性磷酸酶（SAP）水平升高。一旦确诊TIO并明确肿瘤位置，手术切除病灶可取得良好的治疗效果。TIO最早由McCane等于1947年报道，至今国内外报道病例尚不足400例，临床罕见，故临床医生多对此认识不足，加上TIO起病缓慢，肿瘤
2、体积往往很小，且部位隐匿，临床表现不具特异性，故极易漏诊或误诊。因此，本文通过分析本院收治的1例典型TIO患者的相关资料并复习相关文献，以期提高对TlO的认识。临床资料病历资料患者，女，48岁，主因“腰背部胀痛10年余，右髓部疼痛3年余，加重15d于2016年1月12日入院。于2003年左右患者无明显诱因出现右大腿外侧麻木明显，自行购买中成药片剂服用无明显缓解，后自行购买中药服用后症状好转。于20052006年期间无明显诱因出现腰部持续性胀痛伴麻木，夜间较白天明显，活动时症状稍缓解，于当地医院诊断为腰椎间盘突出症，予以膏药外用、口服消炎药等治疗后稍缓解，但症状反复发作。于20122013年期间
3、无明显诱因感右髓部持续性胀痛，伴有明显的右侧臀部及腹股沟区胀痛，活动后疼痛加重，休息、平卧位后稍缓解，予以物理治疗、口服止痛药物等治疗后稍缓解，但反复发作。20132014年期间患者感疼痛加重自行购买含激素类中成药服用2个月，疼痛缓解。2015年6月左右感症状加重，伴有放射性右小腿后侧疼痛，于新桥医院康复科行理疗、针灸等治疗稍好转出院。2015年12月下旬感右骸部疼痛加重，伴有右髓关节活动受限，右大腿腹股沟区麻木明显，伴有胸肋骨疼痛，诉全身疼痛，于2016年1月5日本院完善相关检查考虑代谢性骨病可能性大，后为进一步治疗，再次入本院。患者否认不良饮食习惯，否认长期不接触阳光，否认慢性腹泻,否认阿
4、德福韦酯等药物服用史。否认光过敏、关节疼痛、雷诺现象；否认口干、眼干。否认皮肤反复出血点等。否认牙缝变宽、牙齿脱落。家属诉身高有所降低，但不明显，发病后背部逐渐弯曲呈佝偻状。否认骨折史。自起病以来精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常。既往体健，有头抱、左氧氟沙星过敏史，曾因子宫肌瘤行子宫部分切除术，术后已绝经。体格检查身高150CM；体重53.5kgoT36.5,P75次/分，R19次/分，BP13784mmHg(ImmHg=O.133kPa)。神清，精神可，跛行步入病房。剃刀背，腰背部可见IOCMXlOCM皮肤色素沉着。胸椎右侧弯，俯卧位胸椎侧弯稍好转，右大腿内侧触觉较左侧减退，右股骨大转子处叩
5、痛(),右腹股沟区压痛(+),L5/S1叩痛(+)o右髓关节：前屈75。，后伸5。，内收5。，外展30。；左髓关节：前屈75。，后伸10。，内收20。，外展45。；右股二头肌肌力5-级，左股二头肌肌力5-级，双侧跟腱反射稍亢进；双侧4字试验(+)。双下肢等长，大腿及小腿周径双侧等大。术前实验室检查术前实验室参数如下：(1)血清碱性磷酸酶：177UL(n：35100UL)；(2)血钙：2.19mmolL(n：1.36.25mmolL)；(3)血镁：0.86mmolL(n：35mmolL)；(4)血磷：0.38mmolL(n：0.851.51mmolL)；(5)血肌酉干：55umol/L(n：41
6、73ummolL)；(6)24h尿钙：1)0.65mmol24h;2)0.83mmol24h(n：1.3625mmol24h)；(7)24h尿镁：1)2.00mmol24h;2)2.90mmol24h(n:3.050mmol24h);(8)24h尿磷：1)9.28mmol24h;2)12.35mmol24h(n：16.14-41.98mmol24h)；(9)24h尿肌酎：1)6493.2umol24h；2)7548.6umol24h(n：70001600umol24h)；(10)甲状旁腺素89.6Pgml(n：12.088.0Pgml)；(11)骨碱性磷酸酶12.17gL(n:男(20.1ug
7、L;女性绝经前：14.3g/L；女性绝经后:术的X线片示双价俄关节请骨未见明显骨质异育.胸椎右副弯b：术前也关节MRl示左禽IR骨头内松圜形弁常信号影.考虑良性肿喃或脖电样病变可能MRI检查左侧股骨头内椭圆形异常信号影，考虑良性肿瘤或肿瘤样病变可能（见图Ib）；双侧股骨头关节面下抑脂后见小片状稍高信号影，其内似见线状低信号影，考虑为应力不全性骨折。能骨左侧、右侧骼骨、双侧耻骨上支、靛臼抑脂后散在骨髓水肿，代谢性疾病不能除外；右侧附件区小圆行信号影，考虑卵泡或囊肿可能；双髓关节积液。CT检查左股骨头高密度结节影，边界清晰，考虑良性病变（见图1c）；骨盆诸骨骨质疏松，密度不均匀减低，双侧股骨头负重
8、区斑片透亮区，左侧关节面骨皮质不连续；双侧骼骨舐骼关节旁骨密度不均匀，可见透亮骨折线，考虑骨质疏松伴多发衰竭型应力不全性骨折。ECT检查双侧肋骨多处、双侧骼骨近能够关节、双侧靛关节异常放射性浓聚（见图id）。PETYT检查左侧股骨头片状骨密度增高影，代谢活性增高（见图Ie）；双侧肋骨多处、双侧耻骨、双侧骼骨多处、双侧肩胛骨陈旧性骨折；脊柱侧弯，全脊柱轻度退行性变。骨密度检查T值虢ward,s-2.6；腰椎LL3总和-2.2；总分-0.7；提示骨质疏松。结果患者于2016年1月29日于全麻下行左股骨头病灶刮除术+自体骼骨移植术，术中见图If,股骨头内下侧关节面已被肿瘤病灶侵犯破坏，大小关节软骨部
9、分剥离缺失，关节面缺损大小约3.OCM1.5CM,股圆韧带已破坏缺损，病灶未明显累及懿臼关节面。病灶为泥沙样纤维样组织，周围骨壁硬化并完整。在同侧骼骨结节处取自体骼骨组织,修剪成大小约3.0CM1.5CM长梭形骨瓣，重建缺失区域关节面，并用2枚空心拉力螺钉（长度分别为2.OCM和1.2CM）稳定固定骨块，螺钉尾部埋于软骨下。术后复查X线片见图1g。病理报告：骨组织间见不典型梭形细胞（见图Ih）。术后第4d血磷恢复正常，两年内定期随访血磷均在正常范围内（见图Ii）。患者术后3个月症状完全缓解，生活可自理，现已随访两年，未诉疼痛、乏力、活动障碍等症状，日常生活无影响。讨论TIO是一种主要由肿瘤分泌
10、FGF-23引起磷代谢异常造成的获得性低磷性骨软化症。本例患者以低磷血症、骨软化、骨痛、肢体无力及活动障碍为主要表现，肿瘤体积小、进展缓慢，病理提示不典型梭型细胞，结合患者病情符合磷酸盐尿性间叶肿瘤（PMT）,术后第4d血磷即恢复正常，故最终确诊为“低磷性骨软化（肿瘤性）”。患者术后3个月症状基本消失，随访2年余恢复可。北京协和医院冯娟等对144例TlO患者进行的一项回顾性研究显示,该病患者从起病至明确诊断的平均时间为2.9年，而从起病至手术切除肿瘤的时间平均长达5.4年。本例患者尽管具有典型的低磷性骨软化临床特点及生化特征，但仍被长期误诊、误治。可见大多数医生对本病认识不足，临床上易出现误诊
11、、误治，因此作为临床医生提高对本病的认识是十分必要的。发病机制：本病发病机制尚不完全明确，目前认为患者磷代谢紊乱与致病肿瘤分泌的FGF-23有关。FGF-23是一种目前已证实的参与磷代谢的调磷因子，其机制已得到较完整的描述：TIO患者责任肿瘤可大量分泌FGF-23,超出体内水解蛋白酶对其灭活的活性，导致血液中FGF-23水平升高；FGF-23通过血液循环到达肾脏，作用于肾脏内KIotho蛋白(FGF-23受体结合调节蛋白)，调节近端肾小管钠-磷共转运蛋白11a(Na-PiIIa)并抑制羟化酶功能进而使1,25-二羟基维生素D3(l,25(0H)2D3)降低和抑制磷的重吸收，最终导致低磷血症、骨
12、矿化障碍、骨软化。目前已知的调磷因子有FGF-23.人分泌型卷曲相关蛋白-4(sFRP-4)、细胞外基质磷酸糖蛋白(MEPE)等。姜艳等研究提示MEPE可能与FGF-23在TIO发病中起协同作用；T.Shimada等研究表明sFRP-4可能具有磷酸化蛋白的功能，能够促进尿磷增加和低磷血症，并直接代偿性增加Ia,25-二羟基维生素D,影响肾脏的磷代谢。临床特点：TlO是由肿瘤导致血磷代谢紊乱而引起的低血磷性骨软化症，多起病于成年人，仅极少数病例在青春期前起病。结合本例患者情况，TlO典型的临床特征表现：起病缓，病程长，以进行性骨痛伴肢体无力为主要表现，骨痛以四肢及负重关节为重，严重者可有活动障碍
13、、肢体短缩甚至骨折等。经典的生化特征：血磷降低、正常的钙及甲状旁腺激素、较低的L25(OH)2D3及碱性磷酸酶的升高。骨密度检查多提示骨质疏松。典型X线表现为骨小梁模糊、假性骨折、椎体可呈双凹征、骨盆出现三角样改变等，与其他骨软化症无明显区别。引起TIO的肿瘤部位较隐匿，体积往往很小；手术切除肿瘤后，血磷很快恢复正常，症状逐渐缓解。组织病理学：最初，Weidner等在1987年首次将与Tlo相关的肿瘤命名为PMT,并将其分为四个亚型：混合结缔组织变异体型(PMTMCT),骨母细胞瘤样变异体型，非骨化纤维瘤样变异体型，和骨化纤维瘤样变异体型。但是，2004年FoIPe等分析了32例骨软化相关肿瘤
14、病理学特征，并重新总结和修正现有文献报道的109例TIO的肿瘤病理学诊断，认为几乎所有PMT都属于一种独立组织病理学类型，即PMTMCToPMT典型的组织病理学表现包括：肿瘤组织主要由肥胖的梭形细胞，伴或不伴有一些破骨细胞样多核巨细胞；间质富于厚壁畸形、鹿角样、血管外皮瘤样等多种类型血管，部分还可见成熟的脂肪组织；细胞常嵌套在软骨样或骨样基质中，形成絮状钙化，称作“污垢样结构”；细胞核分级及有丝分裂活性相对较低。PMT通常为良性，但恶性及转移性肿瘤也偶有报道。在大多数情况下恶性PMT表现为肉瘤的特征，如明显的核异型性、较多的核分裂和升高的有丝分裂活性，类似于未分化的多形性肉瘤。PMT组织成分多样，血管形态结构丰富，形态学改变不具有特征性，临床上需要与多种肿瘤鉴别，如血管平滑肌脂肪瘤、软骨黏液样纤维瘤、间叶性软骨肉瘤、血管外皮细胞瘤、腱鞘巨细胞瘤、巨细胞修复性肉芽肿、硬化性血管瘤等。故需密切结合患者临床表现、实验室检查以确诊PMT。本例患者病理学检查提示不典型梭型细胞，符合PMT表现，故TlO诊断明确。定位诊断：Tn)完全切除致病肿瘤后，预后较好，因此如何准确的定位致病肿瘤对TIO的治疗是本病的关键。目前多种影像学技术应用于TIO致病肿瘤的诊断。徐加利等认为CT、MRI均可发现及清楚的显示病变，对于已排除其他病因的低磷性骨软化症患者可作为提示性诊断，但由于其表现不具有特征性，行
