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1、脂肪组织衰老与肥胖症关系的研究进展2024摘要脂肪组织在生物体内主要发挥调节代谢的作用，可以通过感知和储存多余的营养物质来维持糖脂代谢和能量平衡，但年龄的增加和肥胖的发生会削弱脂肪组织对代谢的调节功能。肥胖动物脂肪组织中衰老细胞的发现提示细胞衰老在肥胖的发生发展中起重要作用。脂肪组织包括前脂肪细胞、成熟脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等多种类型，其中，成熟的脂肪细胞最易衰老。脂肪组织衰老表现为脂肪组织新生障碍、分泌衰老相关分泌表型，进而诱发炎性反应以及全身胰岛素抵抗，加剧肥胖的发生发展。目前研发的抗衰老药物主要是清除衰老细胞和抑制分泌衰老相关分泌表型，通过抗脂肪组织衰老改善肥胖及相关代谢异常成为治
2、疗肥胖的途径。反之，减重亦可以改善脂肪组织的衰老。【关键词】脂肪组织；细胞衰老；肥胖症；衰老相关分泌表型；抗衰老药物刖音当下，人口老龄化加速，肥胖发生率上升，因此带来的社会及健康问题愈发引起人们的关注。有研究表明，参与代谢调节的器官或组织中衰老细胞的积累可以导致代谢稳态失衡，进而诱发多种疾病1o脂肪组织是体内最大的分泌器官，具有储存能量、产热供能、调节体温等维持代谢平衡的功能2,脂肪组织功能失衡可导致肥胖及其相关代谢性疾病。有文献表明，肥胖是细胞衰老的诱因之一,而脂肪组织中DNA损伤的增加可以抑制脂肪组织再生及促进炎症和胰岛素抵抗（IR）,进一步导致肥胖的发生发展30本文将从衰老的概述、肥胖状
3、态下脂肪组织的衰老和相关代谢表型以及抗衰老药物进行综述。01生理状态下脂肪组织的衰老变化衰老是一种高度稳定的细胞周期停滞状态,是细胞受到DNA损伤刺激以及端粒缩短时的一种表现。当细胞受到内在刺激如氧化应激、细胞过度增殖等；外在刺激如紫外线照射、Y-射线辐射等，p53-p21CIP1WAF1和p16INK4ApRb通路被激活，细胞周期停滞，进而发生细胞衰老4o衰老细胞通常增大并呈扁平状，出现广泛空泡化，一般有以下共同特征：（1）细胞周期停滞。（2）细胞代谢活性增加。（3）-半乳糖甘酶活性增加。（4）产生一系列细胞因子，统称为衰老相关分泌表型（SASPl随着衰老的发生发展，脂肪组织出现重新分布、脂
4、肪祖细胞和干细胞功能减退，以及脂肪细胞本身的衰老50随着年龄增长，皮下脂肪减少，内脏脂肪增加，棕色脂肪和米色脂肪组织减少、功能下降5;此外，脂肪祖细胞和干细胞的增殖和分化能力及对脂质的吸收和脂质生成能力下降5;脂肪细胞在衰老过程中出现自身功能障碍，并分泌SASP影响周围细胞的功能。有研究报道，SASP可以激发炎性反应，抑制前脂肪细胞分化，驱动免疫细胞浸润等6o02肥胖状态下脂肪组织的衰老变化1.ee等7的研究表明，在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中,白色脂肪组织（WAT）比肝脏、肾等更易衰老，提示脂肪组织的衰老可能是肥胖及其相关疾病的发病机制之一。肥胖小鼠和人类的脂肪组织中均发现了衰老细胞的
5、累积8,脂肪组织中成熟的脂肪细胞、前脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等都可以发生细胞衰老（表11表1府昉组织中不同细胞哀建在肥胖中的作用及机制珊袍类型作用机制前脂肪细胞损害脂肪组织再生.储指能力下降细眼格殖和分化般力卜降；分泌SASP加武局部后肪用织而炎泰成熟脂防细胞映岛索抵抗及炎性状态和也.脂耐健力爻损维胞功能障碍免段细检萩弱脂肪细胞中的脂帐作用,增加内腓WAT的炎&和腆岛前抵抗促进某些细脑圆了的表达,如总我辄化IWA、件桥击门内皮细胞分泌不M的细胞分了束蜀力脂肪组织的微环境脂肪酸运检相关基因表达减少,脂肪组或储脂能力下降注:SASP:裒老相关分泌发型;WAT:白色曲防组织2.1 前脂肪细胞衰老
6、前脂肪细胞是一类具有增殖和向脂肪细胞分化能力的细胞。一方面，肥胖患者衰老的前脂肪细胞的增殖和分化能力均下降9;另一方面，衰老的前脂肪细胞可以分泌SASP加重局部脂肪组织的炎症，诱导巨噬细胞浸润90通过SASP,衰老的前脂肪细胞进一步损害周围前脂肪细胞的成脂能力，并诱导衰老30研究表明,激活素A是衰老前脂肪细胞分泌的SASP组分之一，并与高度表达p16Ink4a的衰老细胞相关,若清除肥胖小鼠脂肪组织中p16阳性的衰老细胞，激活素A分泌增加的现象被逆转，促进脂肪分化的因子表达上调，皮下脂肪组织扩张，胰岛素敏感性得到改善，成脂能力得到恢复3o2.2 成熟脂肪细胞衰老与前脂肪细胞相比,成熟的脂肪细胞更
7、易发生细胞衰老10oVergoni等11以Dlo小鼠为研究对象，在高脂饮食（HFD）喂养后两周，小鼠附睾WAT和成熟脂肪细胞可以检测到高水平的活性氧及氧化DNA损伤标记物，脂肪细胞中p53和p21表达上调。由衰老的前脂肪细胞分化出来的成熟脂肪细胞具有更高的p53表达水平,若是将成熟脂肪细胞中的p53特异性消融，可以观察到衰老小鼠的胰岛素敏感性和脂肪组织炎症均得到改善，并且衰老的皮下WAT的棕色化能力得到恢复，能量消耗增加12L有研究证实,SASP成分之一双微体同源基因2的减少是p53诱导的脂肪细胞衰老的一个重要驱动因素13o2.3 免疫细胞衰老有文献报道，衰老的巨噬细胞可以在老年小鼠的脂肪组织
8、中检测到，Camell等14发现老年小鼠的脂肪组织中炎症小体途径被激活,衰老相关基因在脂肪组织巨噬细胞中上调。儿茶酚胺可以促进脂肪分解，但是脂肪组织中衰老的巨噬细胞能上调控制儿茶酚胺降解的基因表达，进而降低去甲肾上腺素的生物利用度，脂肪细胞的脂解作用减弱14o此外，研究表明，CD8+CD57+T细胞在2型糖尿病患者的内脏脂肪组织中浸润增加，衰老的CD8CD57T细胞的数量与高血糖表现呈正相关；衰老的CD153+PD-1+CD44hiCD4+T细胞通过产生骨桥蛋白增加内脏WAT的炎症和IR15o03脂肪组织衰老的代谢结局3.1 脂肪组织再生障碍导砌巴胖症发生发展当脂肪组织衰老时，衰老的前脂肪细胞
9、不断累积，自身增殖分化能力下降,阻碍脂肪组织更新16,并可以触发相邻健康细胞的功能失调170有研究证实，用抗衰老药物L-肉碱给大鼠灌胃，可以显著抑制脂肪组织中SASP因子的表达181非受体酪氨酸激酶JAK/信号转导子和转录激活子途径可以调节多种细胞因子的产生。研究报道JAK失活可以抑制SASP分泌，促进脂肪新生，并防止衰老前脂肪细胞诱导的脂肪组织功能障碍10o当脂肪组织再生障碍时，老化的脂肪组织储脂能力下降，影响营养和能量稳态，导致巴胖及各类代谢性疾病的发生。3.2 炎症和IR加重肥胖症及其相关代谢异常脂肪组织中的巨噬细胞可以通过分泌SASP因子促进炎性反应51而肥胖目前被认为是一种慢性炎症状
10、态，脂肪组织分泌的SASP加重了炎性反应，进而加速了肥胖及其相关代谢异常的发生发展。研究表明，衰老脂肪组织中的炎性反应可以进一步导致IR190IR可以导致胰岛素将葡萄糖转换成脂肪,抑制脂肪分解，促进脂肪合成,同样加圜巴胖及其相关代谢异常的发生和发展20O在HFD喂养的老年小鼠中可以检测到衰老T细胞数目增加，高度表达促炎细胞因子和细胞毒性分子损害肝脏的胰岛素敏感性,导致脂肪组织炎症及小鼠IR加富210Lee等7的研究表明，固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)可以通过DNA修复酶调节肥胖小鼠脂肪组织的衰老及相关代谢障碍,HFD喂养的SREBPIc敲除(SREBP1c-KO)小鼠中脂肪组织的炎
11、性反应增强，IR增加；在3d内给SREBP1c-KO小鼠腹腔注射两次氯磷酸脂质体,清除巨噬细胞，可以观察到脂肪组织的炎症基因mRNA表达水平降低，IR得到改善。给予HFD喂养的SREBP1c-KO小鼠每两周连续5d口服达沙替尼-a和榔皮素酪氨酸激酶抑制剂(DQ),其WAT中的炎症状态和IR均得到改善7Jo这些数据表明,衰老脂肪细胞的积累可能是WAT炎症和全身IR的关键介质。04治疗靶点由上文可知，衰老细胞主要通过抑制脂肪组织的新生和分泌SASP等因子促进炎症及全身IR的发生，进而导致脂肪组织功能障碍。因此，目前针对衰老的治疗主要包括清除衰老细胞和抑制SASP分泌。4.1 清除衰老细胞研究表明，
12、去除脂肪组织中p16INK4a阳性的衰老细胞可以改善与衰老相关的代谢障碍10oDQ可以靶向抑制促生存因子的表达，进而有效清除衰老细胞22o给予HFD喂养的小鼠DQ灌胃,其脂肪组织中衰老的前脂肪细胞数量减少，胰岛素敏感性得到改善，并减少了M1巨噬细胞浸润及其相关的脂肪组织炎症3o类似的结果在人体脂肪组织中也得到验证，将从患有糖尿病和肥胖的手术患者中分离出的腹部皮下脂肪组织碎片置于器官培养皿中，并将其暴露于DQ中,结果显示DQ在2d内促进脂肪组织中衰老细胞的凋亡22o4.2 抑制SASP分泌有研究显示，用p53抑制剂L-肉碱给大鼠灌胃后zJNKp53途径被抑制，T细胞浸润和炎症状态得到改善18o核
13、苜逆转录酶抑制剂拉米夫定通过抑制长间隔元件-1,降低了脂肪组织中的SASPz减少了WAT中的巨噬细胞浸润,并恢复了棕色脂肪组织中解耦联蛋白1的表达23o4.3 其他方式众所周知，运动可以有效改善肥胖相关的代谢性疾病。有研究表明，运动的有益效应可以通过抗衰老实现10o运动可以缓解脂肪组织的细胞衰老，而且对肝脏、骨骼肌和血管系统等不同器官也具有更广泛的影响。运动的抗衰老作用可能是通过AMP活化蛋白激酶通路和（或）减少促炎因子表达介导的101此外，二甲双服可以靶向脂肪细胞周期程序，影响脂肪细胞衰老和肥胖相关的脂肪组织炎症24;利拉鲁肽治疗减轻了脂肪组织重量和衰老状态,并改善了血管生成25o05总结与展望能量过剩可以诱导脂肪组织中前脂肪细胞、成熟脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等的细胞衰老，导致脂肪组织的新生障碍以及分泌SASPo衰老细胞的积累对脂肪组织功能和全身代谢产生有害影响。针对脂肪组织的衰老开发药物，如去除衰老细胞的DQ或抑制SASP分泌的拉米夫定均有可能改善脂肪组织功能，包括增强脂肪新生和胰岛素敏感性，减少炎症和免疫细胞浸润。提示，抗衰老药物有望成为肥胖治疗的潜在靶点。但是，目前关于衰老药物的研发大多停留在细胞和动物水平，人群相关的临床试验项目较少，药物剂量和作用机制尚需进一步的深入研究，未来需要更多的针对脂肪组织衰老的减肥药物研发。
