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1、2023白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识（完整版）摘要乳腺癌是女性最常见的恶，的中瘤，严重威胁着女性健康。白蛋白结合型紫杉醇是乳腺癌治疗的基础化疗药物，通过规范化疗方案、合理优化治疗策略以及管理不良反应能促进临床合理用药，提高患者生存质量。为规范白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌中的临床应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会参考指南及循证证据，制定了白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识，旨在为乳腺癌临床诊疗提供参考依据。共识主要介绍了白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌晚期治疗、新辅助治疗及辅助治疗的临床应用策略和相关循证证据，其中含白蛋白结合型紫杉醇方案是乳腺癌
2、术前新辅助和晚期解救治疗的优选推荐方案，而在辅助治疗中因循证证据较少，建议谨慎使用。共识还就一些争议性问题包括但不限于白蛋白结合型紫杉醇的用法用量、联合用药及周围神经病变管理等邀请乳腺癌临床专家进行投票，形成共识推荐意见以供广大临床工作者参考。【关键词】乳腺肿瘤；白蛋白结合型紫杉醇；临床诊疗；共识乳腺癌是女性最常见的恶性S中瘤。世界卫生组织报告2020年全球乳腺癌新发病例为226.1万例，发病率在所有恶性肿瘤中位居第1位，其中中国乳腺癌新发病例为41.6万例。国家癌症中心报告显示，中国乳腺癌发病率及死亡率呈逐年上升趋势。紫杉类药物为乳腺癌治疗最常用的药物，而白蛋白结合型紫杉醇作为新一代紫杉类药
3、物，具有疗效显著、使用便捷、安全性佳的优势，已成为乳腺癌治疗的基础化疗药物，为促进中国临床医师规范化治疗，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会基于循证医学证据组织制定了白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识。一、白蛋白结合型紫杉醇1 .作用机制：白蛋白结合型紫杉醇是利用纳米技术将疏水性紫杉醇和人血白蛋白载体结合，形成的直径为130nm的纳米微粒，其中人血白蛋白发挥分散、稳定和运载药物的作用，紫杉醇为活性成分。紫杉醇为抗微管药物，可促进微管蛋白二聚体中的微管聚集，并抑制微管解聚以稳定微管系统，干扰微管束的正常动力学再排列，从而阻滞关键的细胞间期和有丝分裂过程，诱导
4、肿瘤细胞凋亡。另一方面，白蛋白结合型紫杉醇以白蛋白为载体，具有不同于溶剂型紫杉醇的独特转运机制。白蛋白结合型紫杉醇进入血液后迅速溶解释放，以游离紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇复合物的形式存在，其中游离紫杉醇以被动扩散的方式转运，而绝大多数的白蛋白结合型紫杉醇复合物以主动运输的方式进入肿瘤间质，并与肿瘤组织表面的高表达Spare蛋白结合，富集于肿瘤组织发挥作用，具有相对靶向性。2 .药学特性：白蛋白结合型紫杉醇为白色至淡黄色冻干块状物或粉末。在80300mgm2的剂量范围药物代谢特点表现为线性药代动力学，给药后血浆紫杉醇浓度呈双相下降，分布容积提示紫杉醇存在广泛的血管外分布和（或）组织结合。肾脏清除
5、并非药物主要排泄途径，经粪便排泄的紫杉醇约占总给药量的20%,与溶剂型紫杉醇相比，因无助溶剂，给药前无需给予抗过敏预处理，输注时间仅需30min,无需特殊材质管路和精密输液器。二、白蛋白结合型紫杉醇的临床应用白蛋白结合型紫杉醇在中国获批应用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，除非存在临床禁忌证，既往治疗中应包括1种慈环类化疗药物。含白蛋白结合型紫杉醇方案是乳腺癌术前新辅助和晚期解救治疗的优选推荐方案。美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南（2023.V1）指出，出于临床患者的需要（如减少过敏反应等），可尝试使用白蛋白结合型紫杉醇替代紫杉醇或多西他赛。（一）含白蛋白结合
6、型紫杉醇方案在晚期乳腺癌治疗中的应用1.适用人群(1)单药化疗：肿瘤发展相对缓慢，负荷不大，特别是耐受性较差的老年患者。(2)联合化疗：病情进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显的患者，需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者。2 .人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2lHER-2)阳性晚期乳腺癌紫杉类药物是HER-2阳性晚期乳腺癌治疗的基础化疗药物。H068g和M77001研究显示，在紫杉治疗基础上联合曲妥珠单抗能够显著延长HER-2阳性乳腺癌患者的无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)和总生存时间(over
7、allsurvivalOSX而对于能够耐受双药化疗的患者，多西他赛联合曲妥珠单抗及卡培他滨治疗效果更好，尤其适用于维持治疗。CLEOPATRA和PERUSE研究证实，紫杉类药物联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶向治疗进一步延长PFS和OS成为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。白蛋白结合型紫杉醇可作为紫杉类药物中的优选，联合靶向或其他药物治疗HER-2阳性晚期乳腺癌。CA012研究显示，白蛋白结合型紫杉醇较溶剂型紫杉醇单药治疗转移性乳腺癌患者的客观缓解率（ObjeCtiVeresponseratezORR）显著提高（分别为33%和19%,P=0.01）,疾病进展时间显著延长（分别为23.0和1
8、6.9JD,P=0.006此外CA024研究表明，白蛋白结合型紫杉醇较多西他赛单药治疗初治转移性乳腺癌患者的ORR显著提高（分别为74%和39%）,中位PFS（分别为14.6和7.8个月）和中位OS（分别为33.8和26.6个月）延长，且安全性更优。3 .晚期三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer；TNBC）（1）单药治疗：白蛋白结合型紫杉醇单药是紫杉类治疗敏感患者的首选药物,也可用于多西他赛及紫杉醇治疗失败的患者。（2）联合化疗：白蛋白结合型紫杉醇常用的联合药物主要包括慈环类药物、粕类、吉西他滨及卡培他滨。其中晚期TNBC一线联合化疗中白蛋白结合型紫杉醇联合粕类为
9、优选方案。SAcity研究为一项多中心、随机对照II期研究，转移性TNBC患者以1：1：1的比例随机接受白蛋白结合型紫杉醇联合卡粕、白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨、吉西他滨联合卡粕三种化疗方案的一线治疗，结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合卡粕组的主要终点即中位PFS相较于其余两组延长（分别为8.3和5.5个月，P=0.02;4 .3和6.0个月,P=0.02）,且次要终点中位OS及ORR也存在获益的趋势。同时GAP研究对比了AP方案（白蛋白结合型紫杉醇联合顺粕）和GP方案（吉西他滨联合顺粕）一线治疗转移性TNBCz结果显示，AP方案较GP方案患者的中位PFS显著提高;分别为9.9和7.5个月,P
10、=0.004)f中位OS有延长趋势(分别为26.3和22.9个月一项白蛋白结合型紫杉醇联合顺粕治疗复发或转移性乳腺癌患者的研究提示，其一线治疗可明显获益，其中总体人群的ORR为67.1%,一线患者ORR为80.6%,之前未接受过紫杉类药物治疗的患者ORR为80%;研究者评估患者的中位PFS为9.8个月(95%Q:8.111.6个月)，而未接受过紫杉类药物治疗的患者中位OS较接受过紫杉类药物治疗的患者显著延长(分别为26.9和16.7个月,P0.001此外，N0531研究采用白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗50例转移性乳腺癌患者其中98%的患者为HER-2阴性结果显示QRR为50%,6个月PF
11、S率和生存率分别为60%(95%CI:48%76%)和92%(95%CI:85%100%),治疗耐受性良好。另一项11期开放标签试验纳入了50例既往未经治疗的HER-2阴性转移性乳腺癌患者，采用白蛋白结合型紫杉醇联合卡培他滨的方案，0RR达61%(其中4%完全缓解，57%部分缓解)，中位PFS及中位OS分别为10.6和19.9个月，表现出显著的疗效及良好的安全性。免疫检查点抑制剂在TNBC中具有潜在的应用价值，目前以白蛋白结合型紫杉醇为基础联合程序性死亡受体1(programmedcelldeath-1zPD-1)/程序性死亡受体配体1(programmedcelldeath-Ligand1z
12、PD-L1)抑制剂的临床研究取得一定的临床获益，但不同研究联合药物、预测指标、获益人群不同。KEYNOTE-355研究提示,白蛋白结合型紫杉醇联合帕博利珠单抗一线治疗PD-LI表达且联合阳性分数10分的局部复发或转移性TNBC患者，相比联合安慰剂治疗可以获得显著的中位PFS（分别为9.9和5.5个月）改善，达到主要研究终点。ImPaSSiOnl30研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗对比白蛋白结合型紫杉醇联合安慰剂一线治疗转移性或不可切除的TNBC患者可显著提高肿瘤浸润免疫细胞PD-H表达阳性患者的中位PFS及中位os。同时Future-C-Plus研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合法米
13、替尼+卡瑞利珠单抗一线治疗免疫调节型（免疫组织化学CD810%）晚期TNBC患者,中位PFS达13.6个月（95%CI:8.418.8个月在免疫治疗中,皮质类固醇的使用可能会影响免疫抑制剂的疗效，而紫杉醇及多西他赛常需激素预处理，因此，白蛋白结合型紫杉醇作为免疫检查点抑制剂的配伍，可能更具有优势。4.激素受体（hormonereceptor,HR）阳性晚期乳腺癌HR阳性乳腺癌患者首选内分泌治疗或化疗，对于存在内脏转移、内分泌治疗无法获益的患者，通常优选紫杉类药物为基础方案，一线治疗可选择单药或者联合方案。具体可参考晚期TNBC的治疗方案。（二）新辅助治疗1. HER-2阳性乳腺癌：TRAlN-
14、2、KRISTINE.TRYPHENA等前瞻性临床试验均显示，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类和粕类药物方案病理完全缓解(PathOlOgiCcompleteresponse,pCR)率较高，国内外权威乳腺癌诊治指南提出含紫杉类化疗方案联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是早期HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的优选方案。GeparSepto前瞻性临床试验显示，白蛋白结合型紫杉醇组与溶剂型紫杉醇组患者相比，PCR率(ypTONO)提高(分另为38%和29%,P=0.001)f无浸润性肿瘤复发生存率(invasivedisease-freesurvival,iDFS)明显改善(分别为84.0%和76.3%,0
15、R=O.66,95%CI:0.510.86,P=O.002)。因此，专家组推荐HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗采用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶联合含紫杉类药物化疗方案，白蛋白结合型紫杉醇可作为紫杉类药物的优选。2. TNBC:化疗是TNBC新辅助治疗的基石，意环联合紫杉类药物比白类药物是首选方案。GeparSepto前瞻性临床试验显示，白蛋白结合型紫杉醇组中TNBC患者的PCR率获益最明显(分别)为26%和48%QR=2.61,95%CL1.574.33,P=0.0002)o回顾性研究显示，对比多西他赛用于乳腺癌新辅助治疗，白蛋白结合型紫杉醇组患者获得了更高的pCR率及无病生存时间(disea
16、se-freesurvivalDFS),特别是对于TNBC人群；在Luminal型以及HER-2过表达型乳腺癌患者中，pCR等评价指标差异无统计学意义。目前免疫治疗在早期TNBC人群中取得了一定的研究进展。IMpassion031研究显示在新辅助免疫治疗联合含白蛋白结合型紫杉醇方案对比单纯化疗获得阳性结果，但在早期患者研究中免疫治疗pCR率与PD-L1表达无关也未转化为确切的无事件生存时间(event-freesurvivalEFS)或DFS获益。KEYNOTE-522研究显示新辅助免疫联合含紫杉醇方案对I:匕单纯化疗获得阳性结果，无论PD-L1状态如何，联合免疫治疗组PCR均能获益，且3年EFS改善。在联合化疗选择中，白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇相比，输注时间更短，使用便捷，且不需要激素预处理，临床可以选择白蛋白结合型紫杉醇替代紫杉醇。3. HR阳性乳腺癌：HR阳性乳腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗和新辅助内
