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1、2024伴脑转移EGFR突变晚期NSCLC患者优选一线治疗方案随着靶向治疗的蓬勃发展,三叼细胞肺癌(NSCLC)已逐渐进入以驱动基因指导的精准治疗时代。EGFR突变是最常见的致癌驱动基因,EGFR-TKI为晚期NSCLC患者带来了长期的生存获益,但随着生存时间的延长,患者发生脑转移的风险也在逐渐提高。在EGFR突变NSCLC患者的临床实践中,应如何选择EGFR-TKI做好脑转移患者的管理,已成为临床医师关注的难题。【肿瘤资讯】特邀临沂市肿瘤医院刘欣红教授为大家答疑解惑。脑转移严重影响NSCLC患者预后,既往治疗手段难以令人满意约有20%40%NSCLC患者可能发生脑转移。脑转移严重影响患者的生
2、活质量,导致患者的生存期缩短。如未经有效干预,患者的预期生存时间仅12个月,脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一2。在化疗时代,由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在,化疗药物难以到达脑部,无法到达有效治疗浓度,使得脑转移瘤极少可从系统治疗中获益。因此脑转移的干预以局部治疗为主,包括手术治疗、全脑放疗、立体定向放射外科等。然而,放疗后的远期不良反应(包括神经认知功能障碍、记忆丧失等)可能影响患者接受进一步抗肿瘤治疗的积极性,手术治疗也通常主要适用于脑转移灶较大,且存在占位效应、明显水肿等高危症状的患者,以迅速缓解症状,而且术后通常需要接受放疗。如今,晚期NSCLC已经进入精准治疗时代,小分子酪
3、氨酸激酶抑制剂(TKI)已建立了驱动基因阳性晚期NSCLC的一线治疗新模式。针对脑转移患者的治疗或预防,基于TKI类药物的系统治疗也逐渐成为优选方案。相比放疗、化疗,第一/二代EGFR-TKI表现出优势以厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI,在临床研究中显示出对脑转移患者的疗效。在CTONG0803研究中3,厄洛替尼治疗无症状EGFR突变NSCLC脑转移患者,中位无进展生存期(PFS)可达到15.2个月。在另一项回顾性研究中4,一线埃克替尼组患者脑转移发生率明显低于化疗组,同时安全性优于全脑放疗组。全球、多中心、随机、开放标签In期BRAIN研究5,评估了埃克替尼对比全脑放疗化疗治疗EGFR
4、突变晚期NScLC患者的疗效。中位随访16.5个月时,埃克替尼组和放疗组的颅内无进展生存期(iPFS)分别为10.0个月和4.8个月,同时埃克替尼组患者发生3级不良事件(AE)的比例更低(8%vs.38%),提示EGFR-TKI较传统治疗手段在EGFR突变脑转移患者中更有效。而第二代EGFR-TKI阿法替尼在临床研究中也显示出对脑转移患者的疗效,对比化疗可显著延长PFS6z7o第三代EGFR-TKI:脑转移患者的优先选择第三代EGFR-TKI已在一线治疗领域获得广泛应用,基于脑转移患者表现出的优异疗效,第三代EGFR-TKI已成为脑转移患者的一线治疗优选方案。奥希替尼作为首款第三代EGFR-T
5、KIz对比第一/二代EGFE-TKl显示出更强的血脑屏障透过性,在脑转移患者中积累了丰富的循证医学畦。III期FLAURA研究显示8,在合并中枢神经系统(CNS)转移患者中,奥希替尼对比标准治疗显著降低了52%的疾病进展或死亡风险(P=0.014)z具有显著更优的颅内疗效(CNSORR:66%vs.43%,P=0.011OCEAN研究是一项探索奥希替尼治疗未经放疗伴CNS转移、EGFR突变患者的II期研究9,在2022ESMO大会上公布的一线队列数据中,脑转移灶的缓解率(BMRR)达到76.9%(按PAREXEL评估同样在2022ESMO大会上公布的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究FLOU
6、RlSH10z奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变(19de或21L858R)晚期NSCLC伴CNS转移患者,客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别达到60.0%和95.0%,1年PFS率达到78.9%。此外,其他第三代EGFR-TKl在脑转移患者中也显示出优异的疗效,例如国内自主研发的阿美替尼。在阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的III期AENEAS研究中11,cFAS和cEFS分析集结果均显著延长了患者的CNS中位PFS(CFAS:29.0个月vs.8.3个月,P0.0001;CEFS:29.0个月vs.8.3个月,P=0.0007)z同时具有更好的颅内缓解表现(cFAS
7、:62.7%vs.49.1%;cEFS:85.7%vs.75.0%在伴CNS转移患者的11I期临床研究中,伏美替尼也显示出良好的颅内疗效,对比吉非替尼取得了更优的CNSPFS(20.8个月vs.9.8个月)和CNSORR(91%vs.65%)12o结语:在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗中,无论基线是否存在脑转移,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI均是更优的一线治疗选择。参考文献1PREUSSERM,CAPPERD,ILHAN-MUTLEa,etal.Brainmetastases:pathobiologyandemergingtargetedtherapiesJ.ActaNeuro
8、patholz2012,123(2):205-222.2石远凯,孙燕,于金明,等.中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)J.中国肺癌杂志,2017f20(1):1-12.3 WUYL,ZHOUC,CHENGY,etal.Erlotinibassecond-linetreatmentinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerandasymptomaticbrainmetastases:aphase11study(CTONG-0803)J.AnnOncolz2013z24(4):993-999.4 ZHAOX,ZHUG,CHENH,etal.E
9、fficacyoficotinibversustraditionalchemotherapyasfirst-linetreatmentforpreventingbrainmetastasisfromadvancedlungadenocarcinomainpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor-sensitivemutationJ.JCancerResTherz2016z12(3):1127-11315 YANGJJ,ZHOUC,HUANGY,etal.Icotinibversuswhole-brainirradiationinpatientswith
10、EGFR-mutantnon-small-celllungcancerandmultiplebrainmetastases(BRAIN):amulticentre,phase3,open-labelzparallel,randomisedcontrolledtrialJ.LancetRespirMed,2017,5(9):707-716.6 WUYL,ZHOUCzHUCP,etal.Afatinibversuscisplatinplusgemcitabineforfirst-linetreatmentofAsianpatientswithadvancednon-small-celllungca
11、ncerharbouringEGFRmutations(LUX-Lung6):anopen-label,randomisedphase3trialJ.LancetOncolz2014,15(2):213-222.7 SCHULERMzWUYL,HIRSHVietal.First-Iineafatinibversuschemotherapyinpatientswithnon-smallcelllungcancerandcommonepidermalgrowthfactorreceptorgenemutationsandbrainmetastasesJ.JThoracOncolz2016,11(3
12、):380-390.8 VansteenkisteJ,ReungwetwattanaT,NakagawaK,etal.CNSresponsetoOsimertinibvsstandardofcare(SoC)EGFR-TKIasfirst-linetherapyinpatients(pts)withEGFR-TKIsensitisingmutation(EGFRm)-positiveadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):datafromtheFLAURAstudyJ.AnnalsofOncology,2017,28:x189.9 990P-Osimert
13、inibforRT-naTveCNSmetastasisofEGFRmutationpositiveNSCLC:PhaseIIOCEANstudy(LOGIK1603/WJOG9116L)zpartofthefirst-Iinecohort.2022ESMO.10 1123P-Real-worldoutcomesoffirst-lineOsimertinibforEGFRmutatedadvancedNSCLCpatientsinChina:InterimanalysisoftheFLOURISHstudy.2022ESMO.11 1.US,etal.AENEAS:ARandomizedPha
14、seIIITrialofAumolertinibVersusGefitinibasFirst-LineTherapyforLocallyAdvancedorMetastaticNon-Small-CellLungCancerWithEGFRExon19DeletionorL858RMutationsJClinOncol.2022Sep20;40(27):3162-3171.12 SHIY,etal.CentralNervousSystemEfficacyofFurmonertinib(AST2818)versusGefitinibasFirst-linetreatmentforEGFR-MutatedNSCLC:ResultsfromtheFURLONGstudyJ.JournalofThoracicOncology,2022,17(11):1297-1305.