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1、2024增加能量消耗的减重药物选择与挑战摘要肥胖作为一种慢性代谢性疾病，已成为危害人类健康的重要因素。对于肥胖的管理，除了生活方式干预和手术之外，药物疗法是最重要的选择。近年来，关于肥胖机制和减重药物的研究日新月异，从能量平衡角度探索增加热量消耗的药物，有助于在临床决策时可以根据不同药物作用机制与临床需要，选择出更加科学有效的减重制剂，利于提升体重管理的成效以及患者生活质量的改善。肥胖是一种脂肪含量过多和（或）分布异常为特征的慢性代谢性疾病1根据2023版世界肥胖地图显示,全球肥胖人数急剧上升,预计到2035年，全球超重;肥胖人数将超40亿。目前,针对肥胖的治疗方法主要有3种，即生活方式干预、
2、药物治疗以及代谢手术。生活方式干预是减重的基石，但减重的效果有限，只有3%10%的肥胖患者能通过改变生活方式达到持续减重的效果2;而代谢手术因其手术费用高、不良反应与恐惧心理及接受度差等因素，只能用于重度肥胖患者,选择人群较少3美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会颁布的针对肥胖患者医学治疗的综合临床实践指南提出，药物治疗应为生活方式干预的辅助手段，与单纯生活方式治疗相比，添加药物治疗可以达到更好的减重和体重维持效果4。迄今为止，能长期使用的减重药物有奥利司他、利拉鲁肽、芬特明/托哦酯、纳曲酮/安非他酮5,其中，具有提高机体能量消耗作用的药物较少。在药物选择有限的情况下，如何对肥胖进行有效管理
3、已成为临床医生面临的一项挑战。因此，从能量代谢的角度来认识药物，探究其减重效果，可为肥胖的临床治疗策略提供新思路。一、能量平衡与肥胖的病理生理机制人类从摄入的食物中获取营养，通过线粒体的氧化磷酸化提供能量，参与基础代谢和生命活动。在正常状态下，能量摄入和能量消耗保持相对平衡。中枢神经系统在能量平衡调节中起着关键作用。下丘脑内侧基底部具有中枢调节能量平衡的关键部分，包括弓状核和腹内侧核。弓状核内含两个相互拮抗的神经元群，一类是具有抑制食欲作用的前阿片黑素细胞皮质激素/可卡因-苯丙胺调节转录肽(Pro-OPiomelanOCortin/cocaineamphetamineregulatedtran
4、scriptPe)MC/CART)神经元，另一类为增加食欲的神经肽Y/刺豚鼠相关蛋白(neuropeptideY/agouti-relatedprotein,NPY/AgRP)神经元。下丘脑瘦素-黑素皮质激素信号通路是最经典的调节食欲和新陈代谢的信号通路6,由前阿片黑素皮质激素(Pro-OPiOmelanOCOrtin,POMC)zG蛋白偶联的黑素皮质激素受体(melanocortinreceptors,Me-R)以及受体的内源性拮抗剂3个主要成分构成。POMC分解后能产生包括a-黑色素细胞刺激素(-menalocyte-stimulatinghormone,-MSH)s-MSH,Y-MSH和
5、促肾上腺皮质激素等多种生物活性成分。MC-R共有5种，包括MC-1R到MC-5R,其中，MC-3RxMC-4R在诸多核团及下丘脑外区域存在广泛表达。MC-4R的表达可以通过增加交感神经系统活性来介导能量消耗和调节葡萄糖稳态。激活POMC后产生的-MSH能与MC-4R结合，抑制食欲、减少摄食，上调基础代谢率，参与调控能量稳态6抑制POMC和MC-4R则会导致肥胖的发生7下丘脑-垂体-甲状腺轴负责甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸的合成、分泌与释放，这些激素是能量平衡的重要参与者。在甲状腺中，促甲状腺激素与促甲状腺激素受体结合，刺激甲状腺激素的合成与释放，通过甲状腺素结合球蛋白、白蛋白等转运至相应的靶器官
6、，参与基础代谢、肌肉收缩与能量消耗，调节脂质和碳水化合物代谢以及机体生长发育8o此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴亦参与了人类肥胖的发病机制，影响能量摄入，在调节能量平衡和体重中亦起着重要作用9o在能量过剩的情况下，脂肪组织逐渐增多。脂肪主要分布于内脏和皮下,可以用于储存和提供能量，也可以产生激素和脂肪因子，作为内分泌系统的一部分，参与代谢调节。脂肪组织包括白色脂肪组织(Whiteadiposetissue,WAT)和棕色脂肪组织(brownadiposetissue,BAT),两种类型之间存在分子、解剖和功能上的差异。WAT是人类脂肪组织中发现的主要类型，能分泌脂肪因子，包括瘦素和脂联素等。BAT
7、含有解偶联蛋白1(uncouplingprotein1,UCPI)的线粒体，寒冷刺激后可被交感神经系统激活，消耗大量的脂肪酸和葡萄糖来产生热量10综上，肥胖与能量摄入和能量消耗之间的失衡相关，长期能量剩余，会逐步转化为脂肪，在体内多种组织、器官中堆积11机体内多种机制参与调节能量代谢，长期能量过剩导致体内脂肪堆积、体重增加和肥胖。减重药物的研究主要是关注人体热量限制的稳态机制与临床疗效。现有减重药物能长期使用包括奥利司他、利拉鲁肽、芬特明/托口比酯、纳曲酮/安非他酮。主要是通过3种方式起到降低体重的作用：（1）通过影响吸收,减少机体的能量摄入，如奥利司他；（2）通过抑制食欲、增加饱腹感，减少食
8、物摄入，如芬特明/托口比酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽；（3）通过增加机体能量消耗达到减重效果，目前尚无药物在国内上市12。早在1933年,美国就批准一款线粒体解耦药物2-4-二硝基苯酚（DNP）用于肥胖的治疗，其通过解偶联氧化磷酸化，提高代谢率和脂肪代谢来减轻体重。但在临床应用的数年内，报告了高热、心动过速、呼吸困难，甚至出现死亡的不良事件，于1938年被禁止使用13。20世纪60年代末至70年代开展第一个使用三碘甲状腺原氨酸或甲状腺激素类似物治疗肥胖的试验，发现在减重方面具有一定的效果，与低热量饮食结合更加显著,但对减脂无效，且易发生心率增快等不良反应14近百年时光，不断发掘、完善，才使诸
9、多疗效显著，安全性好的药物参与肥胖症的管理。二、减重药物的作用靶点一增加能量消耗增加能量消耗可以作为治疗肥胖的策略之一15o能量消耗通常由基础代谢消耗、体力活动消耗和适应性产热3大部分组成。理论上，可以通过选择药物作用于中枢系统、器官与组织，增加机体能量消耗，从而达到减重效果。(一)中枢系统：发挥药物作用的关键靶点1 .Setmelanotide:美国食品和药品监督管理局(FOOdandDrugAdminiStration,FDA)于2020年底批准了一种MC-4R激动剂SetmelanOtide,用于因POMC.原蛋白转化酶枯草杆菌素kexin1型(proproteinConvertases
10、ubtilisin/kexintype1,PCSKI)或瘦素受体缺乏导致的严重肥胖患者15。Setmelanotide通过MC-4R通路介导，增加交感神经系统活性,调节能量消耗和葡萄糖稳态。迄今报道的不良反应较少，且程度较轻。最常见的不良反应为注射部位反应和皮肤色素沉着，还可能有恶心、腹泻、头痛、腹痛、疲劳、呕吐、口干等16。一项关于SetmeIanOtide的单臂、开放、多中心、In期试验显示，对8名POMC异常和5名瘦素受体缺乏的受试者使用Setmelanotide近1年内受试者体重减轻超过10%,且在试验中均未发生治疗相关的严重不良事件，所有受试者耐受性良好17但这类药物针对性强，只能用
11、于MC4通路异常或突变患者。2 .生长激素与生长抑素：生长激素是垂体分泌的一种具有多种代谢作用的多肽蛋白，在机体生长发育过程中发挥重要作用。生长激素能参与调节碳水化合物等代谢，并能促进脂解。在生长激素缺乏的成年患者中可见瘦体重减少、脂肪量增加、血脂异常等一系列代谢异常的表现，而给予生长激素替代治疗后，瘦体重增加，肌肉质量和握力也会改善18。基础研究证明了AgRP神经元是整合各种饥饿信号来调节能量稳态的基础，其活性受到血浆生长激素水平的影响，提示中枢是生长激素信号传导的关键靶点19一项纳入15名成人生长激素缺乏患者的研究显示，在生长激素替代治疗8个月后，患者静息能量消耗从(1278.0490.0
12、)kcal/d增长至J(1918.7631.2)kcal/d,静息能量消耗/基础能量消耗比从0.870.23增加到1.290.27生长激素治疗后患者基础代谢率增加,人体成分显著改善,有助于体重减轻20o越来越多的证据表明，生长抑素及其类似物可通过与分布于胰岛上的生长抑素受体亚型2或5结合，分别抑制胰高血糖素、胰岛素和其他促食欲和厌食肽的释放，抑制胃排空、胆囊收缩和肠道推进，从而影响饱腹感以及摄食行为，其可作为中枢和外周组织之间的桥梁，与食物摄入行为和能量消耗相关，从而起到减重的作用，在肥胖的管理中具有潜在的临床应用价值，值得进一步研究21,需要注意的是，这类药物的应用尚无长期证据，需要权衡患者
13、的治疗获益和风险再进行治疗。3 .瘦素和瘦素增敏剂：瘦素是肥胖基因的产物，能影响能量消耗，在维持体重方面扮演重要角色。瘦素作用于下丘脑，通过激活交感神经系统来抑制食欲，增加能量消耗22o瘦素缺乏可以导致肥胖的发生，同时肥胖也会导致瘦素分泌增多，加速机体的新陈代谢和抑制食欲。肥胖最常见的特征是高瘦素血症和瘦素抵抗22,故预防和逆转瘦素抵抗可能是肥胖治疗领域的一个重要方式。对于瘦素缺乏的肥胖患者，可以予每天皮下注射重组人瘦素，对于瘦素抵抗，则可使用瘦素增敏剂，恢复瘦素的敏感性，从而降低体重。雷公藤红素(CelaStroI)是从雷公藤中提取的五环三菇类物质,是一种瘦素增敏剂，在减重上具有重要作用。这
14、类制剂需要通过白细胞介素-1受体依赖的方式,改善代谢健康,影响中枢神经系统减少食物摄入量,达到减重效果230(二)甲状腺激素及其类似物：维持能量稳态的重要激素甲状腺激素(thyroidhormone,TH)广泛作用于生物体内各种组织和器官，影响生长发育，并能调节能量代谢，是维持能量稳态的重要参与者。正常的甲状腺功能对于机体代谢至关重要24TH可以直接增加特定组织的代谢率来调节机体产热。BAT表达2型5-脱碘酶，后者催化细胞内甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸，动员储存在WAT中的三酰甘油，产生游离脂肪酸，作为燃料进行机体产热。止匕外，TH尚能选择性地在BAT和WAT中诱导UCP1的表达,从而通过线
15、粒体解耦而持续增加生热24o在临床中可以发现，甲状腺功能减退症与不同程度的体重增加有关，而甲状腺功能亢进个体产热增加、体重降低14尽管TH能促进产热，有利于减重，但引起的亚临床甲状腺毒症相关的不良事件仍需重视。有文献表明，TH衍生物在肥胖中的潜在应用价值，需要临床关注25oGC-1是一种具有T3代谢特性的TH类似物,对甲状腺受体(thyroidreceptor,TR)具有高亲和力，能选择性与TR-B结合，调节体重、胆固醇水平，并可增加代谢率26oGC-1主要对血脂异常和肥胖有效，但在GC-1的动物研究中心血管疾病仍然是药物治疗的不良反应之一26,目前GC-1相关的I期人体临床研究已终止，主要原
16、因是需要对原始临床研究方案进行修订27oKB-141是另一种人工合成的TH类似物，在灵长类动物的研究中，KB-141可显著降低胆固醇、脂蛋白和体重，且对心率没有影响24o尽管KB-141的表现优于GC-I,但还未进行临床试验26所以,未来仍需针对GC-I和KB-141等TH类似物进行更高质量的研究，评估其安全性与有效性，明确适应证与禁忌证。(三)肾上腺激素及肾上腺激素类似物：增加能量消耗的重要力量肾上腺是人体重要的内分泌器官,当机体受到某些刺激因素(如情绪、创伤、寒冷等)作用后能分泌肾上腺素，后者作用于肾上腺素能受体(adrenergicreceptor,AR),使得机体呼吸、心跳与血液流动加速，增加基础代谢，提供更多能量，更易对不良刺激做出反应。应激信号刺激3-AR,通过激活腺昔酸环化酶来增加细胞内的环磷酸腺昔(cyclic
