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1、2024神经系统在恶性肿瘤发生发展中的作用及机制1897年，学者们首次发现各种类型的恶性肿瘤周围都存在丰富的神经纤维，表明神经系统在恶性肿瘤的发生、发展中扮演着重要角色，为癌症神经科学奠定了基础。1985年，Batsakis首次报道了头颈部肿瘤的神经侵袭(perineuralinvasivenesszPNI)现象。随后的研究进一步揭示了神经周围浸润，即肿瘤侵袭局部区域的神经，两者相互作用，导致肿瘤转移和神经生长。研究者逐渐认识到PNI在实体瘤中的重要性，发现PNI与侵袭性肿瘤的表现和患者不良生存率相关。近年来，学者也在前列腺癌、结肠癌、直肠癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和肺癌中观察到肿瘤
2、侵袭性随神经密度的增加而增强的现象。这一研究历程突显了神经系统在恶性肿瘤发展和扩散中的重要作用，为深入了解肿瘤的生物学机制提供了重要的线索。1神经系统对恶性肿瘤的影响周围神经系统是细胞微环境的重要组成部分，人体的大部分组织分布有运动神经、感觉神经和自主神经，它们将组织的信息传递到中枢神经系统,对认知、感觉、运动以及内脏的生理调节都起到至关重要的作用。此外，神经系统还在组织的发育、修复和再生过程中起到营养作用。这一认识为研究神经系统在肿瘤发生、发展中的作用提供了重要线索。交感神经系统可通过以下几个方面促进恶性肿瘤进展。促进恶性W瘤的发生：慢性应激通过激活CdB肾上腺素受体可诱导正常细胞向肿瘤细胞
3、转化。此外，激活呢肾上腺素能受体(adrenergicreceptorbeta2,ADRB2)可通过ffl制蛋白介导的信号通路抑制抑癌基因p53水平和蛋白激酶A(proteinkinaseAzPKA)信号通路,引起DNA损伤,导致恶性M瘤的发生。促进肿瘤细胞生长并抑制凋亡：在前列腺癌中，儿茶酚胺可通过ADRB2-PKABcl2相关死亡启动子(Bcl2-associateddeathpromoter,BADP即ADRB2-PKA-BAD信号通路，发挥抗凋亡作用。增强肿瘤细胞的侵袭性：在前列腺癌、卵巢癌和鼻咽癌中，肾上腺素能信号可上调基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase；
4、MMP2和MMP-9水平,增强肿瘤细胞的侵袭性。在胰腺癌中部制ADRB2可通过CAMP依赖性蛋白激酶A(cyclicAMP-dependentproteinkinaseA,cAMP-PKA)和Ras途径使cAMP反应元件结合蛋白、核因子和激活蛋白-1失活，随后导致MMP9、MMP2、血管内皮生长因子(VaSCUlarendothelialgrowthfactorzVEGF)和环氧化酶2等靶基因表达下调，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。促进恶性W瘤周围血管生成卵巢癌小鼠模型中,通过ADRB2激活CAMP-PKA信号通路,可引起VEGF表达增多,增强血管生成从而促进肿瘤细胞增殖。此外，肾上腺素还促进内皮细
5、胞中的有氧糖酵解并促进小鼠前列腺癌的血管生成。促进轴突生成：在儿茶酚胺的作用下，肿瘤细胞通过3肾上腺素能受体(adrenergicreceptorbeta3lADRB3)环腺苜酸cyclicadenylicacid,cAMP)cAMP激活的交换蛋白分子(exchangeproteinactivatedbycAMREpac)-C-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)即ADRB3-cAMP-Epac-JNK通路分泌脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF),而肿瘤微环境中BDNF的增多能激活宿主神经营养性酪氨酸
6、激酶受体2型信号转导从而增加恶性M瘤的神经支配。调节免疫细胞慢性压力下儿茶酚胺可通过诱导巨噬细胞向M2型极化、上调调节性T细胞水平等使肿瘤微环境向免疫抑制环境转化。在淋巴结中，肾上腺素能神经通过ADRB2信号控制T细胞的进出。阻断ADRB2时，体内CD8+T细胞的细胞毒性效应功能和迁移能力增强；同时，通过注射病毒靶向消融交感神经元，从而去除交感神经支配，可抑制小鼠乳腺癌生长并下调免疫检查点分子程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeath1receptor,PD-1细胞程序性死亡配体1和叉头框蛋白P3的表达。阻断ADRB3可增强体内细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的水平，下调调节性T
7、细胞和骨髓来源的抑制性细胞的水平，从而发挥抗肿瘤作用。1.2 副交感神经系统对恶，的中瘤的影响副交感神经与交感神经在对恶性肿瘤的调控方面表现出截然不同的作用，在不同组织中，它们对肿瘤的调控也呈现促进或抑制的相反趋势。以胰腺癌为例，交感神经和感觉神经通过肾上腺素能和神经激肽受体信号转导,刺激胰腺癌细胞的生长，然而，副交感神经通过胆碱能信号转导抑制肿瘤干细胞的干细胞特性，提示副交感神经可能通过调节干细胞的特性来抑制胰腺癌的发展。在胃癌中，乙酰胆碱通过与M3受体结合,一方面激活Yes相关蛋白下游的Wnt-atenin信号，从而促进肿瘤干细胞的生长;另一方面，诱导其分泌神经生长因子，作用于附近神经中的
8、原肌球蛋白相关激酶A受体，诱导轴突的形成，从而促进肿瘤的神经浸润。但胆碱能信号也可通过直接或间接机制抑制恶性W瘤生长：在胰腺导管癌中，乙酰胆碱与M1受体结合，通过抑制丝裂原活化蛋白激酶表皮生长因子受体途径和磷脂酰肌醇3-激酶丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B信号通路而发挥直接抑制肿瘤生长的作用。此外，与交感神经相反，胆碱能神经纤维可降低T细胞表达PD-1,增强细胞免疫，从而抑制肿瘤的生长。这些发现强调了神经系统在肿瘤生物学中的复杂作用，也为研究肿瘤的治疗和干预提供了重要的理论依据。1.3 外周感觉神经系统对恶性肿瘤的影响最新的研究证据显示，感觉神经系统可能在促进恶性肿瘤进展方面扮演重要角色。具体来说，感
9、觉神经系统可能通过以下几个途径影响肿瘤发展。促进肿瘤细胞的增殖和侵袭：在乳腺癌中，感觉神经元末梢释放的P物质(substanceRSP)与神经激肽1结合,从而提高了基质金属蛋白酶的活性通过原癌基因蛋白质类pp60引起人表皮生长因子受体-2的激活,进而引起肿瘤的增殖与侵袭。扩张血管和促进血管生成：传入纤维、肥大细胞和血管之间存在通信网络，感觉神经纤维分泌的SP激活肥大细胞释放组胺，激活血管平滑肌细胞中的降钙素基因相关肽，从而促进血管扩张。此外，在黑色素瘤模型中JgE-Fc段特异性结合的受体I-原癌基因酪氨酸蛋白激酶复合物激活的信号通路诱导VEGF的合成和分泌，促进肿瘤诱导的血管生成。这些研究成果
10、表明，感觉神经系统可能通过影响肿瘤细胞的增殖、侵袭以及血管生成等生物学过程，在恶性W瘤发展中扮演了重要的促进作用，但仍需要进一步的研究来确认这些机制，并探索潜在的治疗策略。1.4 中枢神经系统对恶性肿瘤的影响在神经胶质瘤中，神经形成直接的谷氨酸能突触，从而调节了肿瘤微管介导的侵袭，表明神经与胶质瘤细胞之间存在一种直接的信号传递途径，可能对胶质瘤的侵袭过程起到调节作用。乳腺癌脑转移中，转移灶处的肿瘤细胞表达N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR)z与正常神经突触形成NMDAR信号，促进癌细胞在大脑中定植，表明肿瘤细胞可以利用正常神经信
11、号转导通路来促进其在特定组织中的生长和扩散。小鼠肠癌模型中，延髓腹外侧儿茶酚胺能神经元可通过CD8+T细胞来调节肿瘤的生长,即通过调节免疫细胞的活性,对肿瘤的发生、发展产生影响。这些研究结果强调了神经在恶，的中瘤发展过程中的多样性和重要性,同时也为未来针对神经肿瘤相互作用的治疗策略提供了有益的线索。2恶性B中瘤对神经系统的影响2.1 恶性肿瘤影响神经系统的结构和功能神经胶质瘤分泌信号通过诱导异常突触发生、增加神经元兴奋性和引起癫痫发作来影响受累的神经。神经元兴奋性增加，导致谷氨酸的分泌增多，通过与氯基.3基5甲基4异恶嗖丙酸受体相结合等，促进肿瘤的进展。缺乏丝氨酸的胰腺癌细胞可以选择性地促进神
12、经生长因子的翻译，从而招募合成和分泌丝氨酸的神经元，形成一种正反馈环路。2.2 恶性肿瘤诱导轴突发生和神经前体的发生腺体发育过程有赖于对神经的募集与生长。对于副交感神经，颌下腺发育时，上皮端芽和导管分泌的神经生长因子，与GDNF家族受体277结合引起副交感神经下颌神经节的单向轴突生长。对于感觉神经，头颈部鳞状细胞癌释放含有膜附着型配体B1的外泌体，可诱导肿瘤的感觉神经支配。此外，结直肠癌、黑色素瘤和乳腺癌细胞释放的外泌体可诱导大鼠神经突触生长，进一步表明恶性肿瘤对神经系统影响的多样化。2.3 恶性肿瘤引起癌性疼痛胰腺癌骨转移中，肿瘤来源的粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子与感觉神经
13、表达的造血生长因子受体结合，可引起骨癌痛。3以神经系统为靶点的抗肿瘤治疗鉴于上述神经系统和神经信号通路在恶性肿瘤发生、发展与转移中的重要性，神经用中瘤串扰在抗肿瘤的治疗上也获得了很大的进展。包括通过抑制肿瘤生长（使用B受体阻滞剂、三环类抗抑郁药、选择性5姓色胺再摄取抑制剂、抗神经胶质细胞系来源的神经营养因子家族受体抗体药物耦联物、解整合素金属蛋白酶1。抑制剂、多巴胺和谷氨酸受体调节剂等）,抑制肿瘤的适应力（使用酪氨酸激酶抑制剂、肾上腺素能信号抑制剂等），增强抗肿瘤免疫力（使用肾上腺素能或胆碱能信号抑制剂、免疫疗法），抑制肿瘤转移（使用谷氨酸受体调节剂、酪氨酸激酶受体B抑制剂等），抑制癫痫发作（使用抗癫痫药、谷氨酸受体调节剂等）或缓解神经性疼痛（使用神经生长因子和辣椒素受体1抑制剂等）等，神经肿瘤串扰已成为治疗恶性瘤的重要手段。4展望神经与恶性肿瘤相互作用机制的研究虽已取得了一定进展，神经如何调节肿瘤生长的问题仍值得深入探究。恶性肿瘤的去神经研究揭示了神经在肿瘤中的重要作用，神经可以通过肿瘤微环境刺激肿瘤细胞的增殖与转移。其他恶，的中瘤（如膀胱癌、肾癌）等是否有周围神经侵入以及是否受神经调节，也值得进一步研究；中枢神经系统亦然。此外，鉴于交感神经系统与副交感神经系统对心血管系统存在拮抗作用，两者在对恶性W瘤的调节中是否也存在拮抗作用值得深入研究。
